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CONNEXI 2014-06 AIDS und Hepatitis

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Retrospektive des dagnä-Workshops 2014, AIDS und Hepatitis

Die Revolution in der

Die Revolution in der Therapie der Hepatitis C Tabelle 1: Phase III-Studien mit Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir (3D). GT Patienten N Behandlung SVR (%) Sapphire I * 1 Tx naïv 631 3D+RBV 12 Wo 96 Sapphire II * 1 Tx erfahren 491 3D+RBV 12 Wo 96 Pearl II 1b Tx erfahren 179 Pearl III 1b Tx naïv 419 Pearl IV 1a Tx naïv 305 3D+RBV 12 Wo 97 3D 12 Wo 100 3D+RBV 12 Wo 99 3D 12 Wo 99.5 3D+RBV 12 Wo 97 3D 12 Wo 90 •• Sofosbuvir/Daclatasvir Ebenfalls ausgezeichnete Daten wurden mit DCV in Kombination mit SOF bei Therapieversagen nach Triple-Therapie mit Boceprevir oder Telaprevir publiziert [25]. Im Rahmen einer Phase IIa- Studie [13] wurden 41 nicht-zirrhotische Patienten mit SOF und DCV mit oder ohne RBV über 24 Wochen behandelt. 95 % der Patienten in der RBV-Gruppe und alle Patienten ohne RBV hatten einen SVR12. Vergleichbar hohe SVR12- Raten (95 %) fanden sich bei weiteren 126 therapienaiven Patienten mit GT1 ohne Zirrhose mit unterschiedlichem Therapieregime (12 oder 24 Wochen, mit/ohne RBV, lead-in mit SOF). Conferences Turquoise II 1 Zirrhose: Tx naïv +Tx erfahren 394 * Placebo kontrolliert, Tx=Therapie 3D+RBV 12 Wo 92 3D+RBV 24 Wo 96 ist der erste NS5A-Inhibitor, der in Europa zugelassen ist. Obwohl beide Substanzen primär in Kombination mit PEG/RBV [21, 22] zugelassen sind, können sie mit Sofosbuvir kombiniert werden und ermöglichen erstmals eine PEG/RBV-freie Therapie [23, 24]. PEG/RBV-freie Kombinationstherapien sind im Zentrum des Interesses, da sie hoch effektiv sind, kaum Nebenwirkungen haben und eine relativ kurze Therapiedauer. PEG/±RBV-freie Therapien •• Sofosbuvir/Simeprevir In der Phase IIa-COSMOS-Studie wurden mit einer Kombination von Sofosbuvir und Simeprevir (RBV) SVR12-Raten von >90 % erreicht [6, 7]. Zwei Phase III-Studien laufen. •• Sofosbuvir/Ledipasvir Für eine Interferon-freie Kombinationstherapie wurde vor kurzem in Europa die Kombination von Sofosbuvir und dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir (LDV) zugelassen. Beide Substanzen werden als eine Tablette einmal täglich eingenommen. In drei Phase III-Studien wurde dieses Therapiekonzept bei verschiedenen Patientengruppen geprüft. •• Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir Eine Reihe an klinischen Phase III-Studien mit einer Kombinationstherapie – bestehend aus dem Protease-Inhibitor Paritaprevir (ABT-450,150 mg) „geboostert“ mit niedrig dosiertem (100 mg/d) Ritonavir, dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir (25 mg) und dem nicht-nukleosidischen Polymerase-Inhibitor Dasabuvir (250 mg, zweimal täglich) über 12 Wochen – erbrachte vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit GT1 (Tabelle 1). Diese Kombination wird im Jänner 2015 in Europa zugelassen. 16

HCV Life Cycle and DAA Targets Die Revolution in der Therapie der Hepatitis C Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release ER lumen (+) RNA Virion LD LD assembly Abbildung 1: [modifiziert nach Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000]. NS3/4 protease inhibitors ER lumen Membranous web LD NS5B polymerase inhibitors Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside NS5A* inhibitors *Role in HCV life cycle not well defined Diskussion Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000. Die neuen Therapiemöglichkeiten sind revolutionär und werden die Landschaft der Hepatitis C grundlegend verändern. Selbst Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose oder nach Lebertransplantation können erfolgreich behandelt werden [26]. Trotzdem haben selbst Experten Schwierigkeiten, das Szenario zu überblicken. Die bisher verwendeten Evaluierungsmethoden versagen. Im Vergleich zu Entwicklungen anderer Heilverfahren basieren die Empfehlungen auf wenigen, von der Pharmaindustrie gesponserten Phase III- Studien, in die vorwiegend hochselektionierte Patienten eingeschlossen wurden. Eine unabhängige Überprüfung scheitert an den Kosten. „Guidelines” durch wissenschaftliche Gesellschaften basieren auf Phase III-, aber auch Phase II- Studien mit sehr geringen Fallzahlen und werden alle 2−3 Monate upgedatet, wenn wieder eine Studie im New England Journal of Medicine erscheint. Evidence Based Medicine (EBM) – quo vadis? Kostenanalysen entbehren jeder vernünftigen Grundlage. Was ist ein Menschenleben wert? Was ist eine nebenwirkungsfreie Therapie wert? Das größte Problem sind die überhöhten Kosten der Medikamente. Es wird vergessen, dass Sofosbuvir mit einem Partner kombiniert werden muss. Daraus ergibt sich ein Preis von mindestens ca. 90.000 Euro. In Deutschland und Österreich übernehmen die Krankenkassen für Patienten mit fortgeschrittenen Leberkrankheiten (F3 und F4) die Therapiekosten. Zugegebenermaßen ist eine unmittelbare Therapie bei F0-F2 medizinisch nicht notwendig. Aber wenn Sie selbst erkrankt sind, werden Sie sich fragen, ob es fair ist, wenn Ihnen eine hochwirksame Therapie vorenthalten wird. Als Hepatologe muss ich derzeit mehr als die Hälfte meiner Arbeitszeit darauf aufwenden, den Patienten zu erklären, warum ich ihnen die neuen Medikamente nicht verschreiben kann. Ist das effizient und vertretbar? Die meisten Länder können aber diese Therapie nicht bezahlen (einschließlich mehrerer Bundesstaaten in den USA). Überall regt sich der Widerstand. In einem Artikel in der New York Times vom 7. August 2014 wird erwähnt, dass die Preiskalkulation von Pharmaset (der Firma, die Sofosbuvir erfunden hat) lediglich 36.000 Dollar für eine 12-wöchige Therapie betrug. In den ersten sechs Monaten 2014 hat Sofosbuvir weltweit einen Umsatz von ca. 6 Milliarden Dollar erzielt. Ist dieser Preis ethisch vertretbar? Prof. Dr. Peter Ferenci ist Oberarzt an der Universitäts-Klinik für Innere Medizin III der Universität Wien. Literatur beim Verfasser Conferences 17

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