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CONNEXI 2015-02 AIDS und Hepatitis

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Retrospektive der 6. Münchner AIDS und Hepatitis Werkstatt 2015

Virale

Virale Resistenzentwicklung bei Hepatitis C Relevanz in Zeiten Interferon- und Ribavirin-freier Therapien Frank Wiesmann, Aachen Das Risiko der Entstehung viraler Resistenzen unter Monotherapie mit direkt agierenden Agenzien (DAAs) begleitet uns bereits seit den ersten Zulassungstudien der ersten Generation von Protease-Inhibitoren vor etwa fünf Jahren. Jedoch hatte das Vorliegen resistenter Virusvarianten vor Therapiestart in Zeiten Interferon- und Ribavirin-haltiger Kombinationstherapien einen geringen negativ prädiktiven Wert und somit kaum Einfluss auf den Ausheilungserfolg (SVR). Seit kurzer Zeit besteht nun die Möglichkeit der Interferon- und in einigen Fällen auch Ribavirin-freien Therapieformen. Hat sich somit auch die klinische Relevanz von resistenten Virusvarianten vor Therapiestart verändert? Conferences Nicht zuletzt aufgrund der hohen Mutationsrate und der genetischen Diversität von Hepatitis C-Viren wird heute mittels bioinformatischer Modelle davon ausgegangen, dass primär-resistente Virusvarianten statistisch gesehen bereits vor Therapiestart vorliegen und sich, sofern sie replikationsfähig sind, innerhalb von Tagen gegenüber dem Wildtypvirus schneller vermehren können. Tatsächlich beobachtete man eine starke Resistenzentwicklung gegen die neuen Substanzen unter Monotherapie bereits nach wenigen Tagen. Eine Resistenz selektierte sich damit bedeutend schneller als es beispielsweise bei HIV beobachtet wird. Aufgrund der Kombination mit Interferon und Ribavirin, gegen die es aufgrund ihrer recht unspezifischen Wirkungen keine klassischen Resistenzen gibt, bedeutete ein Vorliegen von Resistenzvarianten vor Therapiestart jedoch nicht zwangsläufig eine geringere Aussicht auf Ausheilung (SVR). Fakt ist jedoch, dass bis auf wenige Ausnahmen, bei fast allen Patienten, die ein virologisches Versagen unter der damaligen „Triple“-Therapie aufzeigten, auch virale Resistenzen vorlagen. Des Weiteren kristallisierte sich alsbald heraus, dass resistente Virusvarianten im Laufe der Zeit nach Therapie auch wieder verschwinden. In der Regel je nach Mutation und Kombination dauert dieser Prozess jedoch eher mehrere Monate oder Jahre als wenige Tage. Zeit, die unter Umständen bei einigen Patientengruppen nicht mehr zur Verfügung steht. Heute kann man sagen, dass nicht zuletzt aufgrund der rasanten und beispiellosen Entwicklung und Zulassung neuer Wirkstoffe auch eine größere Auswahl an Substanzklassen zur Verfügung steht. Die Therapien sind mit 8−12 Wochen (gelegentlich 24 Wochen) jetzt bereits sehr kurz und die SVR- Raten sehr hoch. Patienten mit bekannten Protease-Resistenzmutationen kann man beispielsweise mit Polymerase und NS5A-Inhibitoren erfolgreich retherapieren. Eine Resistenz-Analyse vor erneu Therapie erscheint bei bestim Das bedeutet, es sind mittlerweile wenige Einzelfälle geworden, bei denen die aktuellen Therapien nicht greifen. Es sind jedoch auch nur einige Wenige, die bisher aufgrund der hohen Therapiekosten überhaupt therapiert wurden. Resistenzrisiko besteht auch bei neuen Substanzen Für jede der neueren Substanzen sind bereits relevante Resistenzmutationen beschrieben. Simeprevir und auch Paritaprevir haben vermutlich das höchste Risiko einer bestehenden Kreuzresistenz bei vorangegangenem Versagen auf eine 26

Relevanz in Zeiten Interferon- und Ribavirin-freier Therapien Therapie mit Boceprevir oder Telaprevir. Insbesondere sind hier Aminosäureaustausche an Position R155 zu nennen oder auch D168. Des Weiteren bestehen zum Teil kontroverse Ergebnisse innerhalb der Quest-Studien [1], die eine möglicherweise verringerte Sensitivität gegenüber Simeprevir aufzeigen, wenn der natürliche Polymorphismus Q80K vorliegt. In der Fachinformation wird daher zu einer Resistenztestung vor Therapiestart bei Infektionen mit dem Genotyp 1a angeraten. Sofosbuvir stellt einen nukleosidalen Polymerase-Inhibitor dar, für den bisher tatsächlich am wenigsten Resistenzmutationen beschrieben wurden. So führt der Aminosäureaustausch S282T zwar zu einem deutlich erhöhten Resistenzfaktor, bisher wurde das Auftreten jedoch überwiegend in-vitro nach mehrmaligen Zellkulturpassagen nachgewiesen und kaum in-vivo. Die Relevanz tem Start einer kostenintensiven mten Patienten als sinnvoll. des Aminosäureaustauschs L159F, welcher in der Photon-2 Studie immerhin in fünf Relapse Patienten nachgewiesen werden konnte, ist ebenso noch kaum untersucht [2]. Ein Kombinationspräparat mit Sofosbuvir ist mit dem NS5A Inhibitor Ledipasvir zusammen verfügbar. Zu letzterer Substanzklasse gehört auch der zumindest in Europa zugelassene NS5A-Inhibitor Daclatasvir. Polymorphismen, mit einer Auswirkung auf den Resistenzfaktor gegen NS5A Inhibitoren, beobachtet man an den Positionen M28, Q30, H58 und Y93 in etwa 5 % der Genotyp 1-Infektionen. Dabei bestehen zum Teil deutliche Unterschiede zwischen den Subtypen 1a und 1b [3]. Zwar konnte Dr. rer. nat. Frank Wiesmann frw@pzb.de zum Teil gezeigt werden, dass das alleinige Vorliegen solcher Varianten nicht assoziiert war mit einer geringeren Aussicht auf eine SVR [3], jedoch zeigen Ergebnisse z. B. der Saphire-Studien oder auch Studien mit einer anderen Dreiwirkstoff Kombination Daclatasvir/Asunaprevir/BMS-791325, dass in Patienten, die einen Post-Treatment-Relapse zeigen, Viren mit Zwei- oder Dreiklassen-Resistenz nachweisbar sind. Dies betraf je nach Studie immerhin 2−6 % der Patienten. In den Saphire-Studien wurden Patienten mit dem Kombipräparat Paritaprevir, Dasabuvir und Ombitasvir behandelt. Von den 473 Patienten zeigten sieben einen Relapse: Bei allen Patienten war eine starke NS5A-Resistenz detektierbar, bei allen bis auf einen starke Protease- Inhibitor-Resistenzen und bei etwa der Hälfte eine Polymerase-Inhibitor Resistenz [4]. Fazit Resistenzmutationen treten bei HCV häufig auf, fallen jedoch aufgrund der hohen Potenz antiviraler Substanzen und vor allem deren Kombination Conferences 27

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