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CONNEXI 2015-02 AIDS und Hepatitis

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Retrospektive der 6. Münchner AIDS und Hepatitis Werkstatt 2015

HIV Post-treatment

HIV Post-treatment Controllers: Die Bedeutung neutralisierender Antikörper Carsten Scheller, Würzburg Die Beobachtung des Post Treatment Controller (PTC)-Phänomens an Patienten, bei denen eine frühe antiretrovirale Therapie (ART) eingeleitet wurde, haben die Hoffnung geweckt, dass mit Hilfe der ART in Zukunft bei einer größeren Zahl von Patienten eine funktionelle Heilung erreicht werden könnte. Möglicherweise spielen dabei neutralisierende Antikörper (nAK) eine wichtige Rolle. Einerseits um zukünftige PCT-Patienten zu identifizieren oder sogar, um eine funktionelle Heilung zu induzieren. Auch nach jahrelanger erfolgreicher Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie erfolgt bei den meisten HIV-Patienten nach Unterbrechung der Therapie ein Wiederanstieg der Virusreplikation innerhalb weniger Wochen (im Median vier Wochen) auf Vortherapieniveau [1]. Bei Patienten, bei denen die antiretrovirale Therapie bereits während der Primärinfektion begonnen wurde, ist der Zeitraum der Viruskontrolle nach Therapieabbruch etwas länger; im Median liegt er bei acht Wochen [1]. In einigen Fällen, etwa bei 8−16 % der während beobachten lässt, bei denen erst während der chronischen Infektion eine antiretrovirale Therapie eingeleitet wurde [4]. Diese Beobachtungen haben die Hoffnung geweckt, dass mit Hilfe der antiretroviralen Therapie bei einigen Patienten der Status eines PTCs erreicht werden könnte und damit eine funktionelle Heilung möglich wäre. Bis heute ist nicht klar, welche Mechanismen dazu führen, dass ein Patient nach einer Therapieunterbrechung die Virusreplikation dauerhaft kontrollieren kann, und woran man PTCs im Voraus, Autolog-neutralisierende Antikörper (anAK) könnten an der Kontrolle der Virusreplikation beteiligt sein. Conferences 32 der Primärinfektion therapierten Patienten, kann sogar eine über mehrere Jahre andauernde Kontrolle der Virusreplikation beobachtet werden [2]. Diese Patienten werden auch als „Post Treatment Controllers“ (PTC) bezeichnet. Das Phänomen des PTCs ist von dem der „Elite Controllers“ (ECs) zu unterscheiden. ECs können bereits vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie über Jahre hinweg die Virusreplikation gut kontrollieren. Ihr Anteil an allen HIV-Patienten liegt bei etwa 0,5 % der Infizierten [3]. Mit Hilfe der antiretroviralen Therapie, insbesondere wenn sie früh begonnen wird, lässt sich also der Anteil derer, die das Virus auch ohne die Unterstützung von Medikamenten kontrollieren können, deutlich erhöhen. In Einzelfällen wurde auch beobachtet, dass sich das Phänomen des PTCs auch bei Patienten also vor der Unterbrechung der antiretroviralen Therapie, erkennen könnte. Möglicherweise spielen hier neutralisierende Antikörper (nAK) eine wichtige Rolle. Unterschiedliche Konzentrationen autolog- und heterolog-neutralisierender Antikörper Grundsätzlich lassen sich zwei verschiedene Arten von nAK unterscheiden: Solche, die in der Lage sind, das patienteneigene Virus zu neutralisieren (autolog-neutralisierende AK, anAK), und solche, die eine breite neutralisierende Aktivität gegenüber Fremd-Virus haben (heterolog-neutralisierende AK, hnAK). Bei Elite Controllern wurden in einigen Studien hnAK in höherer Konzentration

Die Bedeutung neutralisierender Antikörper nachgewiesen als in Patienten mit normaler Progression [5], in andern hingegen in niedrigerer Konzentration [6]. Bei anAK – und hierbei handelt es sich wahrscheinlich um die für den einzelnen Patienten relevantere Gruppe von nAK – wurden bei ECs höhere Konzentrationen festgestellt als bei normalen Patienten [7]. Auch bei PTCs konnten in einer allerdings relativ kleinen Studie in zwei von zwei PTCs hohe Konzentrationen von anAK und in zwei von zwei nicht-PTCs niedrige Konzentrationen von anAK nachgewiesen werden [4]. Eine prädiktive Aussage für das frühzeitige Erkennen potenzieller PTCs noch unter Therapie lassen diese Ergebnisse aufgrund der geringen Zahlen und auch aufgrund des fehlenden prospektiven Designs der Studien noch nicht zu. Dafür, dass diese autologen nAK an der Kontrolle der Virusreplikation beteiligt sein könnten, spricht nicht nur die Tatsache der Korrelation an sich, sondern auch, dass in diesen Patienten (hier ECs) regelmäßig Escape-Varianten von HIV identifiziert werden, die aus dem zunächst vorhandenen Schutz der bestehenden nAK ausbrechen [7]. In der Regel signalisiert das Auftreten einer Escape-Mutation das Bestehen eines wirksamen Selektionsdrucks, so dass davon ausgegangen werden kann, dass autologe nAK nicht nur ein Korrelat zu EC und PTC darstellen, sondern auch funktionell an der Viruskontrolle beteiligt sind. Fazit Möglicherweise könnten autolog-neutralisierende nAK also nicht nur einen prädiktiven Wert haben, um geeignete Patienten zu identifizieren, bei denen man eine bestehende antiretrovirale Therapie absetzen könnte, sondern vielleicht lässt sich eines Tages dieses Prinzip für eine therapeutische Immunisierung nutzen, um eine funktionelle Heilung zu erreichen. Prof. Dr. rer. nat. Carsten Scheller scheller@vim.uni-wuerzburg.de Referenzen 1. Steingrover R, et al. HIV-1 viral rebound dynamics after a single treatment interruption depends on time of initiation of highly active antiretroviral therapy. 2008. AIDS 2008; 22:1583−1588. 2. Goujard C, et al. HIV-1 control after transient antiretroviral treatment initiated in primary infection: role of patient characteristics and effect of therapy. 2012. Antivir Ther 2012; 17:1001−1009. 3. Lambotte O, et al. HIV controllers: a homogeneous group of HIV-1-infected patients with spontaneous control of viral replication. 2005. Clin Infect Dis 2005; 41:1053−1056. 4. Van Gulck E, et al. Immune and viral correlates of „secondary viral control“ after treatment interruption in chronically HIV-1 infected patients. 2012. PLoS One 2012; 7:e37792. 5. Pilgrim AK, et al. Neutralizing antibody responses to human immunodeficiency virus type 1 in primary infection and long-term-nonprogressive infection. 1997. J Infect Dis 1997; 176:924−932. 6. Bailey JR, et al. Neutralizing antibodies do not mediate suppression of human immunodeficiency virus type 1 in elite suppressors or selection of plasma virus variants in patients on highly active antiretroviral therapy. 2006. J Virol 2006; 80:4758−4770. 7. Mahalanabis M, et al. Continuous viral escape and selection by autologous neutralizing antibodies in drug-naive human immunodeficiency virus controllers. 2009. J Virol 2009; 3:662−672. Conferences 33

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