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CONNEXI 2015-02 AIDS und Hepatitis

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Retrospektive der 6. Münchner AIDS und Hepatitis Werkstatt 2015

Forum Forschung PI

Forum Forschung PI und INSTI − gibt es einen Weg vorbei an den „Nukes“? Christoph D. Spinner, München Aktuell sind zur HIV-Therapie vor allem sogenannte „2 NRTI+X“-Kombinationen am besten untersucht und belegt. Zur Vermeidung von nach langjähriger Therapie beobachteten Nebenwirkungen bei einigen Patienten wurden in den letzten Jahren verschiedene NRTI-freie („nuke-free“) oder NRTI-sparende Therapie-Kombinationen erprobt. Mit viel versprechenden Ergebnissen bei Kombination aus PI+INSTI der 2. Generation. Verschiedene Studien und Übersichtsarbeiten haben eine deutlich steigende Effektivität der antiretroviralen Therapie (ART) in den vergangenen Jahren demonstriert. Hierbei haben sich aufgrund der Evidenz vor allem sogenannte 2 NRTI + „third agent“ ART-Substanzkombinationen durchgesetzt. Neben der Verwendung der Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) kommen hierbei ART-Werkstoffe aus der Gruppe der Nicht Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Proteaseinhibitoren (PI), Integraseinhibitoren (INSTI) oder Fusionsinhibitoren (FI)/ CCR5-Antagonisten zur Therapie der HIV-Infektion in Frage. Mit der hierdurch erreichten steigenden Effektivität der ART, geht die Notwendigkeit der lebenslangen AR-Therapie einher. Die Vermeidung möglicher Langzeitnebenwirkungen ist daher von eine attraktive Kombinationsoption und wurde in verschiedenen Studien bei vortherapierten und naiven HIV-Patienten untersucht. Hierbei blieben jedoch einige Fragen offen. Mit der Verfügbarkeit der 2. Generations-INSTI-Option (Dolutegravir) mit hoher genetischer Resistenzbarriere und guter Verträglichkeit erwuchsen zusätzliche Kombinationsmöglichkeiten. Daher werden aktuell Kombinationen aus Dolutegravir und dem NNRTI Rilpivirin sowohl als orale Kombination als auch als injizierbare Depotsubstanzen (GSK1265744 und TMC- 278) untersucht. Darüber hinaus ist geplant, die einmal tägliche Kombination aus Dolutegravir und Norvir-geboostertem Darunavir für vortherapierte HIV-Patienten im Rahmen der DUALIS-Studie als Investigator-initiiertes Studienprojekt in Deutschland zu untersuchen. Mit der Verfügbarkeit der 2. Generations-INSTI-Option (Dolutegravir) erwuchsen zusätzliche Kombinationsmöglichkeiten. Conferences 50 hoher Priorität. In diesem Zusammenhang ist insbesondere die Vermeidung von Lipodystrophie und mitochrondrialer Toxizität sowie die Vermeidung von Nebenwirkungen im Bereich des Nieren- und Knochenstoffwechsels bedeutend. Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren verschiedene NRTI-freie („nuke-free“) oder NRTIsparende Therapie-Kombinationen erprobt. Neben der PI-Monotherapie für definierte Patientenpopulationen nach einer 3-fach ART-Induktionstherapie blieb zuletzt vor allem die Kombination aus PI+INSTI Kernpunkt der Studie soll die Untersuchung der virologischen Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils, ebenso wie mögliche Auswirkungen auf Nierenund Lipidstoffwechsel sein. Darüber hinaus könnten mögliche pharmakologische Interaktionen im Rahmen von Substudien untersucht werden. Die Studie soll in Kooperation mit 25 Zentren in Deutschland an der Technischen Universität München (TUM) durchgeführt werden und 2015 beginnen. Für weitere Anfragen ist das Studienteam per Mail erreichbar: study.dualis@tum.de

PI und INSTI − gibt es einen Weg vorbei an den „Nukes“? Fazit Zur HIV-Therapie sind aktuell vor allem sogenannte „2 NRTI+X“-Kombinationen am besten untersucht und belegt. Für einzelne Patientenpopulation wird die Verfügbarkeit alternativer, auch dualer Therapiekombinationen, aber unerlässlich sein. Weitere Studien rekrutieren in diesem Zusammenhang aktuell Patienten und werden in Kürze Ergebnisse zur Sicherheit und Effektivität dualer Therapiekombinationen von INSTI-Kombinationen mit NNRTI- und geboosterten PI-Optionen liefern. Dr. med. Christoph D. Spinner christoph.spinner@tum.de News HIV-Therapie der Zukunft? Eine neue Methode der genetischen Veränderung der T-Helferzellen verwehrt AIDS-verursachenden HI-Viren den Eintritt in die Zelle: Forscher des Universitätsklinikums Hamburg- Eppendorf (UKE) haben eine molekulare Schere entwickelt, mit der sich das Gen für den CCR5- Rezeptor gezielt zerschneiden lässt. Es wurde gezeigt, dass das neue Enzym einen effizienten Schutz vor Laborstämmen des HI-Virus bietet. Bei der Gen-Schere handelt es sich um eine „Designer-Nuklease der zweiten Generation“, die effektiver arbeitet als die bislang in der Forschung verwendeten Enzyme. „In den Versuchen klappte das Herausschneiden bei mehr als der Hälfte der Zellen“, sagt Prof. Dr. Boris Fehse, Leiter der Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie der Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation des UKE. Profitieren könnten HIV-Infizierte von dieser Form der somatischen Gentherapie, bei der ihnen Immunzellen entnommen und nach Behandlung wieder verabreicht werden, im besten Fall in einigen Jahren – weitere positive Ergebnisse in den folgenden Studien vorausgesetzt. Präklinischen Studien bestätigen die Sicherheit des Ansatzes. Angesichts der hohen Effizienz, der größeren Präzision im Vergleich zu den Designer-Nukleasen der ersten Generation und der relativ einfachen praktischen Anwendung sehen die Forscher ein hohes Potenzial für eine baldige klinische Testung. Referenzen 1. U. Mock et al. Nucleic Acids Research, 2015 1 (DOI: 10.1093/nar/gkv469) Quelle: Informationsdienst Wissenschaft e. V. - idw v. 18.05.2015 www: http://idw-online.de 51 Conferences

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