Aufrufe
vor 5 Jahren

CONNEXI 2015-05 Nephrologie Dialyse Transplantation

  • Text
  • Patienten
  • Therapie
  • Conferences
  • Peritoneal
  • Dialysis
  • Studie
  • Studien
  • Dialysepatienten
  • Dialyse
  • Peritonealdialyse
Retrospektive vom Nephrologischen Seminar in Heidelberg, Erfurter Dialysefachtage, Expertenmeeting Dialyse in Erfurt, ERA EDTA in London 2015

Glomeruläre

Glomeruläre Erkrankungen Warum gibt es wenig erfolgreiche Studien mit innovativen Medikamenten? Hans-Joachim Anders, München Ergebnisse einer Nierenbiopsie definieren noch die allseits bekannten Krankheitsentitäten, doch diese sind im ständigen Fluss. So wurde kürzlich die historisch-deskriptive Klassifikation der membranoproliferativen Glomerulonephritis (GN) revidiert, und die C3-Glomerulopathie als neue Entität geschaffen. In Zukunft wird vermehrt wohl die genetische Diagnostik neue Krankheitsentitäten definieren, denn derzeitige deskriptive Klassifikationen wie Minimal-Change-GN, fokale Glomerulosklerose, mesangioproliferative GN und diabetische Nephropathie, die teilweise völlig unterschiedliche Krankheiten umfassen, sind irreführend und Ursache für viele Probleme des Fachgebiets Nephrologie. 39. Nephrologisches Seminar in Heidelberg Conferences Sämtliche Glomerulonephritiden gehören in Europa zu den seltenen Krankheiten, was die Etablierung neuer Therapien über eine evidenzbasierte Medizin erschwert. Bisher ist es nur bei der ANCA-Vaskulitis gelungen, durch Netzwerkbildung ausreichend gepowerte und erfolgreiche klinischen Studien durchzuführen. Netzwerkbildung und möglichst pathophysiologisch (und nicht histopathologisch) homogene Patientengruppen sind eine Vorrausetzung für erfolgreiche klinische Studien. Eine erfolgreiche GN-Therapie muss an den pathogenetischen Mechanismen ansetzen. Der Blick auf die Niere hilft hierbei nicht weiter, da mit Ausnahme der infektionsgetriggerten GN, alle GN Autoimmun- und damit Systemkrankheiten sind. Wie auch bei Diabetes, Hypertonie und Plasmozytom sollte die Nierenbeteiligung von Autoimmunkrankheiten (IgA-Nephropathie [IgAN], membranöse GN, ANCA- Vaskulitis, Lupusnephritis, Kryoglobulinämie etc.) primär durch Kontrolle der Grunderkrankung behandelt werden. Auto immunkrankheiten entstehen durch Toleranzverlust, der eine transiente oder lebenslange Immunisierung zur Folge hat. Hierfür sind die spontan remittierenden und progredienten membranösen GN schöne Beispiele, was mittlerweile über den Phospholipase-A2-Rezeptor-Antikörper (Anti-PLA2R) auch direkt erfasst werden kann. Ein derart hervorragender Biomarker der Grunderkrankung wird bei anderen GN, v. a. bei der IgAN, noch vermisst. Der zentrale Pathomechanismus aller au toimmunen GN ist die MHC-II-vermittelte Au to antigenpräsentation. Diese erfolgt über die MHC-II+ dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen. Wahrscheinlich ist der therapeutische Effekt von Rituximab vor allem auf die Suppression der B-Zell-vermittelten Antigenpräsentation in den Lymphorganen zurückzuführen. Daher sind auch hochselektive Antagonisten der Antigenpräsentation wie etwa die Blockade von Cathepsin S vielversprechend. Eine weitere Strategie wäre, eine systemische Immunsuppression zur Kontrolle der Grundkrankheit mit einer rein antientzündlichen Therapie zur Kontrolle des Endorganschadens zu kombinieren. Das Ziel wäre eine signifikante Dosisreduktion der Immunsuppressiva, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Hierzu können Zytokin- oder Chemokinantagonisten zum Einsatz kommen. Individuelle Prognose und Endpunkt kriterien Auch in Zukunft wird wichtig bleiben, die individuelle Prognose zu bestimmen. Auch hier wird die genetische Diagnostik helfen. In den USA ist bei Afroamerikanern der APOL1-Haplotyp bereits heute schon ein wichtiger im Alltag etablierter diagnostischer Test. Ob Patienten mit APOL1-Risikovariante von mehr oder weniger Therapie profitieren, ist noch unklar. Eine weitere Ursache für den negativen Ausgang von GN-Studien ist die Auswahl der Endpunktkriterien. Der in Studien oft verwendete Biomarker Serumkreatinin markiert bei 22

Glomeruläre Erkrankungen chronischen Nierenkrankheiten nur das Spätstadium und wird in präklinischen Tierversuchen selten evaluiert. Die Proteinurie ist zwar ein potenzieller Marker von Frühstadien, aber auch sie ist als Verlaufsparameter problematisch, da die Proteinurie vor allem ein Schadensmarker und weniger ein Aktivitätsmarker ist. In Studien mit diesen Endpunkten ergeben wirksame Therapien oft keine überzeugenden Resultate. Bei immunsuppressiven Substanzen stehen Serumkreatinin und Proteinurie nicht in direkter Verbindung zum Wirkmechanismus. In Studien mit kurzer Beobachtungszeit werden vielmehr Marker der systemischen Autoimmunität und der Nierenentzündung benötigt. So sind bei der ANCA- Vaskulitis Studien oft erfolgreich, weil hier ein Vaskulitis-Aktivitäts-Score und die Relapse-Rate als Endpunkte gewählt werden. Fazit Prof. Dr. med. Hans-Joachim Anders hans-joachim.anders@med.uni-muenchen.de Im Gegensatz zu anderen Fachgebieten hat die Nephrologie bisher von neuen immunmodulatorischen Medikamenten kaum profitiert. Nötig sind eine Verbesserung des „translationalen Flows“ von Grundlagenforschung, Medikamentenentwicklung und klinischen Studien, in denen wirksame Substanzen ihre Wirksamkeit auch nach evidenzbasierten Kriterien demonstrieren können. Um hier Verbesserungen zu erzielen wird vom 14. bis 17. April 2016 in Berlin erstmals ein ISN Nexus Meeting zu dem Thema „Translational Immunology in Kidney Disease“ stattfinden. Hierzu sind Kollegen aller an dem Thema interessierten Fachrichtungen, v. a. aber Nephrologen, herzlich eingeladen. Informationen finden Sie unter: www.isnnexus. org/berlin. Conferences 23

connexi Jahrgänge

connexi Themen