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CONNEXI 2015-07 AIDS und Hepatitis

Neues aus der Forschung

Neues aus der Forschung Nanopartikel vs. gelöste Substanzen zur Applikation Neuer Antikörper zur Reduktion der proviralen DNA im Darm Conferences Bei Nanopartikeln handelt es sich um eine pharmakologisch interessante neue Applikationsform. Es wurden neue Nanopartikel konstruiert, die LPV, RTV and TFV in einem Durchmesser von 52 nm enthalten. Die Anwendung erfolgte subkutan bei Makaken (Macaca nemestrina). Therapeutische Plasmaspiegel wurden für sieben Tage nach einer Injektion erreicht. Im Vergleich mit der Injektion gelöster Substanzen wurden anhaltende intrazelluläre Spiegel in PBMC erreicht. Der gleiche Effekt konnte in Lymphknoten-Zellen gezeigt werden. Die Gewebespiegel in Lk lagen bis 50-fach höher als bei Gabe der konventionellen Vergleichssubstanzen [8]. Produktion breit neutralisierender Antikörper durch Impfung Für die Induktion von breit neutralisierenden Antikörpern gibt es physiologische Barrieren, deren Überwindung man nun einen Schritt näher gekommen ist: Eine Impfung mit Env-Konstrukten führt nur zu „narrow“ neutralisierenden Antikörpern (nNABs) und nicht zu breit neutralisierenden Antikörpern, wie sie für eine therapeutische Wirkung notwendig wären (bNABs). bNABS (aber nicht nNABs) können die Infektion im Tierexperiment verhindern. Die Frage ist, wie kann es gelingen, durch eine Impfung bNABs zu produzieren? Durch rekombinante Env (rEnv) Immunogene werden von germline-reverted (gl)bNABs und den korrespondierenden B-Zell-Rezeptoren (BCRs) nicht gut erkannt, vermutlich durch ineffiziente Stimulation von naiven bNAB BCR-Progenitoren. Als Schlüssel zum Erfolg wurde nun eine Env-Modifikation beschrieben, die dazu führt, dass B-Zell-Progenitoren auch zu bNABs produzierenden B-Zellen/ Plasmazellen reifen [9]. Von besonderer pathogenetischer Bedeutung ist der Verlust von CD4-Zellen im Darm. Durch eine Hochdosis i.v./intra-rectale Applikation eines neuen Antikörpers ( 4 7-mAb) konnte im Primatenmodell eine 1−2 log Reduktion der proviralen DNA im Darm erreicht werden. Alle zehn behandelten Tiere blieben gesund mit >500 CD4, während alle Kontrolltiere innerhalb von zwei Jahren starben. Die i.v.-Applikation von 4 7-mAb reduzierte einerseits die Oberflächen-Expression von 4 7 auf CD4+ T-Zellen im cervico-vaginal-Kanal, führte aber auch zur Prävention (nicht 100 %) nach intravaginalen Infektionsversuchen. Dort, wo die Prävention versagte, war jedoch die VL im GALT und die CD4-Depletion peripher wesentlich reduziert. Folgerung: Nutzen des Antikörpers für Prävention UND Therapie [10]. Literatur: 1. The INSIGHT START Study Group; NEJM 20 Jul 2015. 2. Lachmann R et al. AIDS 2015, 29: 1127–1135. 3. Kamwesiga J et al. AIDS. 2015 Jun 1;29(9): 1045-1052. 4. Huson MAM et al. Infection (2015) 43: 443–451. 5. Muller E et al. N Engl J Med. 2015 Feb 12; 372(7):613-620. 6. Cuzin L et al. AIDS 2015, 29: 1665–1671. 7. Fowler BJ at al. Science. 2014 November 21; 346(6212): 1000–1003. 8. Freeling JP et al. AIDS. 2014 November 13; 28(17): 2625– 2627. 9. McGuire AT et al Science. 2014 December 12; 346(6215): 1380–1383. 10. Byrareddy SN et al. Nat Med. 2014 December; 20(12): 1397–1400. 22

Speed Case Dating: HCV Therapie zwischen GBA und DGVS-Leitlinie Kasuistik Hepatitis C Genotyp 3 Karsten Wursthorn, Hamburg Ein 45-jähriger Mann stellte sich im Februar 2014 mit einer chronischen Hepatitis C erstmalig in unserer Praxis vor. Die Hepatitis C-Virusinfektion mit einem HCV-Genotyp 3 war bereits seit längerem bekannt, bislang jedoch nicht behandelt worden. Der Patient berichtete über regelmäßigen Alkoholkonsum von circa fünf Flaschen Bier pro Tag. In der Vorgeschichte bestand bis vor circa 10 Jahren ein intravenöser Drogenabusus, zum Zeitpunkt der Vorstellung wurde er mit 5 ml Methadon/Tag substituiert. Es fand ein regelmäßiger Beikonsum mit THC statt, keine Opioide oder Benzodiazepine. Zwei Monate zuvor war der Patient im hämorrhagischen Schock bei oberer gastrointestinaler Blutung stationär behandelt worden. Das Labor beim Erst- und bei den Folgekontakten ist in Tabelle 1 aufgeführt. Parameter Einheit Ergebnis 02-14 08-14 07-15 GPT U/I 26 109 72 Bilirubin mg/dl 0,8 0,9 0,6 Quick % 81 100 98 Kreatinin Mg/dl 0,54 0,68 0,7 MELD Punkte 8 6 6 Thrombizyten /nl 150 101 163 Hb g/dl 6,3 13,9 12,5 HCV RNA IU/ml 32033 729000 206543 Tabelle 1: Labor 2/2014 In der Abdomensonografie im Februar 2014 zeigte sich die Leber vergrößert mit welliger Oberfläche bei grenzwertig vergrößerter Milz. Endoskopisch wurden Ösophagusvarizen I.-II. Grades ohne Blutungsstigmata nachgewiesen. Ende August 2014 erfolgte eine erneute Vorstellung des Patienten. Die Anämie hatte sich gebessert, der Hb hatte sich bei 13,9 g/dl stabilisiert. Allerdings waren bei fortgesetztem Alkoholabusus die Transaminasen angestiegen (GOT 148 U/l, GPT 109 U/l) und die Thrombozyten vermindert, wobei die Leberfunktion nicht beeinträchtigt war. Über das folgende Jahr wurde der Patient abstinent. Trotzdem kam es im Juni 2015 zu einer erneuten oberen gastrointestinalen Blutung aus einer Fundusvarize, die endoskopisch gestoppt werden konnte. Elastografisch ergab sich im Juli 2015 ein fortgeschrittener Leberumbau, das Ergebnis des ARFI war mit 3,47 m/s im Sinne einer Leberzirrhose deutlich erhöht. Zusammenfassend muss bei dem Patienten vom Vorliegen einer Leberzirrhose ausgegangen werden. Dafür sprechen die rezidivierende obere GI-Blutung, die passagere Thrombozytopenie unter nutritiv-toxischer Belastung sowie das Ergebnis der Abdomensonografie und der Elastografie. Die Leberfunktion ist nicht eingeschränkt, der MELD lag zuletzt bei 6 Punkten, der Child Pugh Score bei A. Therapieoptionen Bei Genotyp 3 kommen nach den jeweiligen Zulassungen und der gemeinsamen Empfehlung des bng (Bund niedergelassener Gastroenterologen) und der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Conferences 23

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