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CONNEXI 2016-02 Schmerz

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  • Schmerzkongress
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Retrospektive des Deutschen Schmerzkongress 2015

Risiken und

Risiken und (Neben-)Wirkungen Ösophagus: verminderter Sphinktertonus Magen: verzögerte Entleerung, verminderte Motilität, erhöhter Tonus im Pylorus Dünn- und Dickdarm: erhöhte Flüssigkeitsabsorption, verringerte intestinale Sekretion, verminderte Motilität Anus: erhöhter Sphinktertonus Education constipation [OIC]) variieren je nach Studiendesign und Definition der OIC (Tabelle 1). Bereits ohne Opioid-Medikation leidet etwa jeder fünfte Schmerzkranke an einer Obstipation. Grunderkrankung, Bewegungsmangel, aber auch das hohe Alter der Patienten sind eigenständige Risikofaktoren für die Entstehung dieser Störung. Während Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien angeben, dass bis zu 41 % der Schmerzpatienten unter Opioiden eine OIC entwickeln [6], kommen auf Umfragen basierende, nichtinterventionelle Studien auf bis zu 81 % [7]. Manche Autoren gehen davon aus, dass nahezu alle Schmerzpatienten, die mit Opioiden behandelt werden, eine mehr oder weniger starke Beeinträchtigung ihrer Darmfunktion erleiden [8]. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der OIC nimmt mit der Dauer der Opioid-Therapie zu, wie Dr. Viola Andresen ausführte, und – anders als bei anderen Wirkungen der Opioide – gibt es keine Toleranzentwicklung. Änderung des Stuhlgangs nach Beginn einer Opioid-Therapie in mindestens einer der folgenden Weisen: • Verminderung der Stuhlfrequenz • härtere Stuhlkonsistenz • Auftretung oder Verschlechterung der Notwendigkeit des starken Pressens, um den Darm zu entleeren • Gefühl der inkompletten Entleerung Tabelle 1: Definition einer Opioid-induzierten Obstipation (mod. nach [18]). Ursächlich für die Entstehung der OIC ist die Bindung der Opioide an präsynaptische μ-Rezeptoren (MOR), die im enteralen Nervensystem in großer Zahl vorhanden sind. Über eine Hemmung der Freisetzung der beiden Neurotransmitter Acetylcholin und Substanz P in den Plexus myentericus und submucosus der Darmwand behindern Opioide die autonome, auf den lokalen Reflexschaltkreisen beruhende propulsive Peristaltik des Darmes, die Abbildung 1: Pharmakodynamische Effekte von µ-Rezeptor- (MOR)-Agonisten auf den Gastrointestinaltrakt. dafür verantwortlich ist, dass der Darm das Darmpellet koordiniert in die anale Richtung transportieren kann. Opioide hemmen die Kontraktion der Längsmuskulatur, während die der darüberliegenden segmentalen Ringmuskelschicht noch zunimmt. Darüber hinaus steigern Opioide die Flüssigkeits- und Elektrolytresorption aus dem Darmlumen, hemmen die Wassersekretion und erhöhen den Tonus des Analsphinkters [9]. Doch nicht nur der Darm ist betroffen, unter Opioiden verringert sich die Motilität von Ösophagus und Magen, und der Tonus im Pylorus steigt an (Abbildung 1). In der Summe führen alle diese Effekte zu einer verlangsamten Magen-Darm-Passage und einer Reduktion des Wassergehaltes des Darminhalts: Der Darm wird träge, und der Stuhl wird hart, die natürlichen Defäkationsreize durch die Dehnung des Rektums bleiben aus, und es stellt sich letztlich eine hartnäckige chronische Obstipation ein. Weitere Symptome, die auftreten und unter dem Terminus Opioid-induzierte gastrointestinale Dysfunktion zusammengefasst werden, sind gastroösophagealer Reflux, verzögerte Magenentleerung, geblähter 30

Risiken und (Neben-)Wirkungen Bauch, Krämpfe, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Eine OIC kann für die Patienten extrem belastend sein und den Erfolg einer Schmerztherapie grundsätzlich in Frage stellen. Patienten erleben eine OIC als erhebliche Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität [10, 11]. Nicht selten senken die Patienten unter dem Eindruck der gastrointestinalen Beschwerden eigenmächtig die Dosis oder brechen die Opioidtherapie sogar ab. Die Abbruchrate einer Opioidtherapie wegen unerwünschter Wirkungen ist ausgesprochen hoch. In der oben genannten Metaanalyse von Kalso et al. [6] entwickelten 80 % der Patienten zumindest eine unerwünschte Wirkung. Am häufigsten vertreten war mit 41 % die Obstipation. Von den 388 Patienten der Metaanalyse, die in einer Open-Label-Phase (7–24 Monate) nachbeobachtet wurden, hatten am Ende mehr als die Hälfte (56 %) die Therapie mit Opioiden abgebrochen. Die Leitlinien empfehlen prophylaktisch mit dem Beginn einer Opioidtherapie auch Laxantien zu verordnen [12]. Da es aber keine kontrollierten Studien zum Einsatz von Laxantien im Rahmen einer Opioidtherapie gibt, beruhen solche Empfehlungen ausnahmslos auf klinischer Erfahrung und Expertenkonsens, und sie führen häufig nicht zum gewünschten therapeutischen Erfolg [13]. Eine mögliche Ursache ist der Wirkmechanismus der herkömmlichen Laxantien, sie wirken entweder osmotisch (Macrogol) oder antiresorptiv/sekretorisch (Bisacodyl, Natriumpicosulfat), in beiden Fällen erhöht sich das Stuhlvolumen, die Dehnung der Darmwand nimmt zu, es kommt im Idealfall zur Auslösung des peristaltischen Reflexes, eben jenes Reflexes, der durch die Opioidwirkung gestört wird. In der aktuellen Studie von Coyne et al. mit 493 OIC-Patienten berichtet allerdings eine Mehrheit (71 %) der Patienten über keinen oder nur einen geringen Nutzen ihrer OIC-Therapie mit herkömmlichen Laxantien [11]. Als Alternative kann der 5-HT4-Agonist Prucaloprid zum Einsatz kommen, sofern keine höhergradigen Stenosen im Gastrointestinaltrakt bestehen. Zeigen Laxantien keine Wirkung, dann können in der zweiten Stufe peripher wirksame -Opioidrezeptorantagonisten, sogenannte PAMORA (peripherally-acting mu-opioid receptor antagonists) oder retardiertes Naloxon oral in Fix-Kombination zum Einsatz kommen. Naloxegol – Drug Targeting mittels Pegylierung Prof. Theodor Dingermann, Institut für Pharmazeutische Biologie, Goethe-Universität, Frankfurt am Main Ein Schmerztherapeut steht bei der Therapie mit Opioiden immer wieder vor einem gleichen Zielkonflikt, den Professor Theodor Dingermann wie folgt beschreibt: „Die Bindung von Opioidagonisten an zentrale µ-Rezeptoren lindert die schweren Schmerzen der Patienten, zur gleichen Zeit führt die Bindung derselben Agonisten an µ-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt zu ernsten, die Lebensqualität der Patienten und die Therapieadhärenz schwer beeinträchtigenden unerwünschten Wirkungen.“ Um diesem Dilemma zu entgehen wurden in den letzten Jahren Bemühungen unternommen, eine kausale Therapie der OIC zu entwickeln, Wirkstoffe, welche die Obstipations-fördernde Wirkung der Opioide im Gastrointestinaltrakt antagonisieren, gleichzeitig aber die zentral wirksame Education 31

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