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CONNEXI 2018-3 NEUROLOGIE

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THROMBO-INFLAMMATION

THROMBO-INFLAMMATION Thrombozyten im akuten Schlaganfall Guido Stoll, Würzburg Schlaganfälle verursachen schwere und bleibende körperliche Behinderungen und stellen eine der häufigsten Todesursachen dar. Etwa zwei Drittel aller Schlaganfälle beruhen auf Störungen der Hirndurchblutung, das andere Drittel stellen primäre Hirnblutungen dar. Die folgende Übersicht behandelt nur ischämische Schlaganfälle, die wiederum überwiegend durch Embolien aus dem Herzen (vor allem bei Vorhofflimmern) oder aus destabilisierten arteriosklerotischen Gefäßstenosen extrakranieller Gefäße hervorgerufen werden. Wir gingen der Frage nach, wie durch neue, „blutungsfreie“ Antithrombotika die Prognose von Schlaganfallpatienten verbessert werden könnte. CONFERENCES Verschleppte Thromben führen zu einem akuten Verschluss eines hirnversorgenden Hauptgefäßes, wie z. B. der Arteria carotis media (ACM) oder der Arteria carotis interna (ACI). Vordringliches Ziel der akuten Schlaganfallbehandlung ist die schnelle Wiederherstellung der Blutzirkulation im Gehirn. Hierfür wird seit 1995 die medikamentöse Thrombolyse mit rekombinantem Gewebsplasminogen- Aktivator (rt-PA) innerhalb eines Zeitfensters von bis zu 4,5 Stunden nach Symptomenbeginn eingesetzt, mit allerdings mäßigem Erfolg gerade bei ACI- oder ACM-Verschlüssen. Seit 2015 ist die Thrombektomie in Kombination mit rt-PA der Goldstandard, bei der die Thromben mit einem Stentretriever mechanisch entfernt werden [1]. Die Rekanalisationsraten betragen hier im Zeitfenster bis sechs Stunden und teilweise länger bis zu 80 %, die „Number Needed to Treat“ liegt aber zeitabhängig bei etwa 4, d. h. zwei von drei erfolgreich rekanalisierten Patienten profitieren von der Behandlung nach wie vor nicht. Diese alarmierende Diskrepanz wirft Fragen nach den Ursachen auf, die im Rahmen des SFB* bearbeitet wurden. Das sogenannte „No-reflow“-Phänomen, eine Beeinträchtigung der Mikrozirkulation trotz Wiederherstellung des Blutflusses in den großen Gefäßen, wurde schon vor über 50 Jahren beschrieben und bezeichnet die überraschende Tatsache, dass Rekanalisation nicht zwingend zu einer Reperfusion * Der Sonderforschungsbereich (SFB) 688 ist ein Zusammenschluss von Würzburger Wissenschaftlern aus elf Instituten und Kliniken von vier Fakultäten der Universität, um verschiedene übergeordnete Themen zu bearbeiten. 46

THROMBO-INFLAMMATION führt, insbesondere im Bereich der kleinen Hirngefäße. Darüber hinaus induziert die Reperfusion selbst paradoxerweise eine Gewebeschädigung, die als Ischämie/Reperfusionsschaden (I/R-Schaden) bezeichnet wird und alle Organe betrifft. Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie des I/R-Schadens Im Rahmen des SFB 688 haben wir uns mit der Frage beschäftigt, welche Mechanismen dem I/R- Schaden im Gehirn nach ischämischem Schlaganfall zugrunde liegen. Wir haben die menschliche Situation bei der Maus simuliert, indem wir mit einem Faden die ACM für eine Stunde unterbunden haben. Trotz Rekanalisation nach Fadenzug entwickeln die Mäuse innerhalb der nächsten acht Stunden vollständige Mediainfarkte. Unter Einsatz molekularer und pharmakologischer Modelle der Thrombozytenfunktion konnten wir zeigen, dass die Blockade der frühen reversiblen Adhäsion über den thrombozytären Glycoproteinrezeptor (GP) Ib und dessen Bindungspartner von Willebrandfaktor (vWF) vor dem einsetzenden Reperfusionsschaden schützt [2]. Ähnliche therapeutische Effekte ließen sich durch Hemmung des Kollagenrezeptors GPVI erzielen. Überraschenderweise war die Hemmung der Thrombozytenaggregation über GPIIb/IIIa therapeutisch wirkungslos und zudem mit massiven Hirnblutungen assoziiert. Dies entspricht den klinischen Erfahrungen mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren beim Schlaganfall, selbst Aspirin erhöht die Blutungsgefahr, nicht aber eine GPIb/GPVI-Blockade im experimentellen Setting. Die unterschiedliche Blutungsneigung unterstreicht die Bedeutung einer Restthrombozytenfunktion für die Hämostase im ischämischen Gehirn. Wir konnten weiter zeigen, dass sich die Blutungsneigung in Organen, wie dem Gehirn, der Lunge und Haut, unterscheidet, lokale Entzündungsprozesse das Auftreten von Spontanblutungen Abbildung 1: Vollständiger Schlaganfall (re) trotz Rekanalisation der Arteria cerebri media innerhalb von drei Stunden nach Auftreten einer Halbseitenlähmung links begünstigen, und dabei andere Thrombozytenaktivierungswege die Blutstillung gewährleisten als nach Gewebetraumata [3]. Thrombozyten und Immunsystem Wir konnten einen entscheidenden Beitrag von Thrombozyten zum Reperfusionsschaden nach zerebralen Ischämien eindrücklich belegen. Wir konnten aber auch zeigen, wie wichtig dabei eine „residuelle“ Thrombozytenfunktion zur Prävention von Hirnblutungen ist. Die minimalen Erfordernisse an die Thrombozyten hierfür sind derzeit Gegenstand intensiver weiterer Untersuchungen. Die Pathophysiologie des Reperfusionsschadens nach zerebraler Ischämie birgt aber weitere Überraschungen in sich: Entgegen der allgemeinen Erwartung führt die Thrombozytenaktivierung nach Rekanalisation nicht einfach zu einer sekundären Thrombosierung der Mikrozirkulation, sondern wahrscheinlich zu einer primären Schädigung des Hirn​ parenchyms, dessen genauer Mechanismus bis heute ungeklärt ist. Hier kommt überraschenderweise neben Thrombozyten das Immunsystem ins Spiel [4]. Immundefiziente Mäuse sind vor dem I/R-Schaden CONFERENCES 47

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