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CONNEXIPLUS 2020-4 Kardiorenale Achse

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CHRONOMEDIZIN Zirkadiane

CHRONOMEDIZIN Zirkadiane Rhythmen in der Regulation des Energiestoffwechsels Kimberly Begemann und Henrik Oster, Lübeck Der 24/7-Lebensstil moderner Gesellschaften stellt unseren Körper vor große Herausforderungen. Chronischer Stress, die ständige Verfügbarkeit hochkalorischer Nahrungsmittel und zunehmende nächtliche Lichtverschmutzung stören unsere natürliche Tagesrhythmik und das ihr zugrundeliegende innere zirkadiane Uhrensystem. Solche Rhythmusstörungen haben unter anderem negative Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel und fördern so die Entwicklung metabolischer Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes oder Arteriosklerose. Chronotherapeutische Ansätze gewinnen umgekehrt zunehmend an Bedeutung. Dazu zählen unter anderem Lichttherapien und Intervallfasten, aber auch die tageszeitlich optimierte Anwendung herkömmlicher medikamentöser Therapien. Hintergrund – zelluläre Uhren connexiplus Wie die meisten Lebewesen besitzt auch der Mensch einen internen Zeitmesser in fast jeder Zelle seines Körpers, um sich an tagesrhythmisch wiederkehrende Anforderungen seiner Umwelt anzupassen. Dieses zirkadiane Uhrennetzwerk (lat.: circa, ungefähr; dies, Tag) ermöglicht eine Koordination der Vorgänge im Körper im 24-Stunden-Rhythmus [1]. Auf molekularer Ebene werden die einzelnen Uhren durch transkriptionell-translatorische Rückkopplungsschleifen aus Uhrengenen und -proteinen gesteuert. Zentral für die Uhr sind die Proteine brain and muscle ARNT-like protein-1 (BMAL1) und circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK). Sie aktivieren am Tag die Transkription der Cryptochrome- (CRY1/2) und Period-Gene (PER1-3), deren Proteinprodukte dann in der Nacht CLOCK/BMAL1 – und damit ihre eigene Produktion – hemmen [2]. Ähnlich wie die PERs und CRYs steuern CLOCK/ BMAL1 tausende weitere uhrenkontrollierte Gene im ganzen Körper, wodurch die zugehörigen biochemischen Prozesse zeitlich kontrolliert werden [3]. Das 20

Anabole Phase (Tag) Katabole Phase (Nacht) SCN Cl/Bm Pe/Cr zirkadiane System ist dabei hierarchisch organisiert. Sein Hauptschrittmacher liegt im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus. Er wird durch Licht mit der äußeren Zeit synchronisiert. Über vielfältige Wege koordiniert der SCN alle anderen zellulären Uhren im zentralen Nervensystem und in der Peripherie untereinander und mit der Tageszeit [4]. Das Zusammenspiel zentraler und peripherer Uhren koordiniert die Aufnahme, Speicherung und Verwertung von Nährstoffen über den Tag (Abbildung 1). Rhythmen im Energiestoffwechsel Evolutionär betrachtet teilt sich unser Tag in eine anabole und eine katabole Phase. Die Wachphase unserer Vorfahren war bestimmt von Nahrungssuche und -aufnahme, wohingegen die so gewonnenen Reserven unter anderem dazu dienten, die anschließende Regenerationsphase des Nachtschlafs energetisch zu überbrücken [5]. Die Ausweitung der Aktivitätsphase durch Faktoren wie künstliches Licht oder Schichtarbeit in Kombination mit einer ständigen Verfügbarkeit von Energiequellen verwischen diese Zweiteilung heutzutage zusehends. Nahrungsaufnahme in der ursprünglich katabolen Phase dereguliert die zirkadianen Uhren peripherer metabolischer Gewebe und stört so insbesondere den Glukose- und Lipidhaushalt [6, 7]. So steigt bei Nachtschichtarbeitern das Risiko für Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zu tagsüber arbeitenden Personen um bis zu 40 % [6, 8]. Normalerweise variieren Glukosetoleranz und Insulinsensitivität über den Tag [5]. Der Glukosestoffwechsel arbeitet am Morgen deutlich effizienter als in der Nacht [5, 7]. Zudem sind wichtige metabolisch relevante Hormone wie Insulin und Glukagon, aber auch Leptin und Ghrelin zirkadian reguliert [6]. Schichtarbeiter zeigen eine insgesamt erniedrigte Ruhestoffwechselrate und einen verstärkten postprandialen Glukoseanstieg, dazu Cl/Bm Pe/Cr Melatonin, Cortisol, Schlaf, Appetit... Homöostase Cl/Bm Pe/Cr Periphere Uhren reduzierte Leptin- und erhöhte Ghrelin-Spiegel, was wiederum das Hungergefühl steigert [6]. Mit der Nahrung aufgenommene Kohlenhydrate und Fette werden zum Teil auch immer als Glykogen und Triglyzeride gespeichert. In der Nacht werden die Kohlenhydrat- und Lipidspeicher in Leber und Fettgewebe angebrochen, um Muskeln und vor allem das Gehirn während dieses Fastenintervalls ausreichend mit Nährstoffen zu versorgen [9]. Im Fall einer Chrono disruption funktioniert dieser Rhythmus und insbesondere die Freisetzung von Nährstoffen aus den Speichern nicht mehr [10]. Die Energiehomöostase wird verschoben, und wir nehmen zu [11]. Künstliches Licht und Chronodisruption In unserer elektrifizierten Gesellschaft sind wir fast ununterbrochen künstlichen Lichtquellen ausgesetzt, sei es unfreiwillig in Form von Straßen- und Raumbeleuchtung oder freiwillig durch Bildschirme von Fernsehern, Computern und Smartphones. Über die Lichteinwirkung auf den SCN stört diese Licht- Energiespeicherung Energiefreisetzung Abbildung 1: Die zirkadiane Regulation der Energiehomöostase. Unter natürlichen Rhythmen teilt sich der 24-Stunden-Tag in eine anabole (Tag) und katabole Phase (Nacht). Der Hauptschrittmacher des zirkadianen Uhrensystems im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus wird durch Licht mit der externen Zeit synchronisiert. Auf molekularer Ebene aktivieren die Proteine brain and muscle ARNT-like protein-1 (BMAL1; Bm) und circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK; Cl) am Tag die Transkription der Cryptochrome- (CRY1/2; Cr) und Period- Gene (PER1-3; Pe), deren Proteinprodukte dann nachts CLOCK/BMAL1 – und somit die eigene Produktion – inhibieren. Über diverse Wege wie Schlaf- und Appetitrhythmen, aber auch über hormonelle Signale wie Melatonin und Cortisol, werden Uhren in peripheren Geweben mit dem SCN synchronisiert. Diese steuern dann lokale Organfunktionen im Tagesrhythmus. connexiplus 21

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