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CONNEXIPLUS 2020-4 Kardiorenale Achse

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Harnstoff O = H 2 N NH 2

Harnstoff O = H 2 N NH 2 N=C=O NH 4 + Isocyanat Lysin HN=C=O + H 3 N ⊕ R Protein Carbamyl-lysin O = H NH 2 ⎯ C ⎯ N ⎯ R Protein Abbildung 1: Schematische Darstellung der posttranslationalen Modifikation von Proteinen durch Harnstoff/Isocyanat unter urämischen Bedingungen. connexiplus Serumkonzentrationen des modifizierten Albumins und/oder Hämoglobins als Indikatoren der metabolischen Belastung, z. B. carbamyliertes Albumin als Urämie-Marker bei chronischer Niereninsuffizienz und/oder glykosyliertes Hämoglobin als Hyperglykämie-Marker bei Diabetes mellitus. Harnstoff liegt im Blut im Gleichgewicht als Ammonium und Isocyanat vor. Letztgenanntes ist ein hochreaktiver Metabolit, der mit den reaktiven Aminosäuren Lysin und Cystein innerhalb eines Proteins zu Carbamylderivaten reagieren kann, ein Prozess der als Carbamylierung bezeichnet wird (Abbildung 1). Bei chronischer Niereninsuffizienz wird vermindert Harnstoff und folglich auch das im Gleichgewicht stehende Isocyanat ausgeschieden, und beide akkumulieren somit im Plasma der Patienten. In Folge sind eine signifikant erhöhte Menge carbamylierter Proteine und Lipoproteine im Rahmen der Niereninsuffizienz nachweisbar. Mit der strukturellen Änderung von Proteinen und Lipoproteinen durch Carbamylierung können diese ihre biologische Funktion verlieren und zytotoxische, proinflammatorische und proatherothrombotische Eigenschaften erlangen, die für eine Entwicklung von komorbiden Erkrankungen wie das kardiorenale Syndrom oder die diabetische Nephropathie von essenzieller Bedeutung sind. Pathologische Funktionen posttranslational modifizierter Proteine und Lipoproteine Neben der durch Harnstoff bedingten Protein- Carbamylierung bedingen auch andere urämische Metabolite posttranslationale Modifikationen, wie beispielsweise das Guanidin oder Homocystein. Ähnlich zur Carbamylierung können Proteine und Lipoprotein durch hohe Serumkonzentration dieser Substanzen über chemische Addition guadinyliert bzw. homocysteiniert werden. Einige der dadurch hervorgerufene Funktionseinschränkungen und Funktionsveränderungen für das kardiovaskuläre System sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Potenzielle Therapieansätze Nahrungsergänzung mit Aminosäuren wird als eine potenzielle, sichere und kostengünstige Therapie gegenwärtig diskutiert. Durch die Erhöhung der Konzentration freier Aminosäuren werden die reaktiven Metabolite im Plasma abgefangen. Im Rahmen einer Pilotstudie wurde terminal niereninsuffizienten Patienten über einen Zeitraum von acht Wochen die empfohlene Tagesdosis an essenziellen Aminosäuren im Rahmen der Dialysebehandlung appliziert. 36

REVIEW Tabelle 2: Durch posttranslationale Modifikation induzierte Funktionsstörungen (modifiziert nach [2]). Modifikation Betroffenes Protein/ Lipoprotein Funktionsstörung Carbamylierung LDL Arterielle LDL-Ansammlung, endotheliale Dysfunktion, verlangsamter Abbau von carbamyliertem LDL Carbamylierung HDL Hemmung kardioprotektiver Eigenschaften (Cholesterin-Rücktransport), Verlust von antiinflammatorischen, antioxidativen und antithrombotischen Eigenschaften Carbamylierung Albumin Verringerung der Bindungskapazität für urämische Toxine Carbamylierung Hämoglobin Erhöhte Bindungsaffinität zu Sauerstoff – verminderte Abgabe von Sauerstoff/Anämie Guadinylierung Fibrinogen Erhöhte Steifigkeit und Ausdünnung von Fibrinfasern – erschwerte Thrombolyse Guadinylierung Albumin Verringerte Bindungskapazität von hydrophoben urämischen Toxinen Homocysteinierung Fibrinogen Modifikation der Fibrinstruktur und Thrombusformation, Resistenz gegen Thrombolyse Durch diesen therapeutischen Ansatz konnte eine 15%ige Reduktion des carbamylierten Albumins im Plasma erzielt werden, verglichen mit einer 1%igen Reduktion bei unbehandelten Patienten, was die Wirksamkeit der freien Aminosäuren zur Unterdrückung der Protein-Carbamylierung sehr anschaulich belegt. Obwohl die Studienlage gegenwärtig noch sehr begrenzt ist, sind die bislang vorliegenden präliminären Ergebnisse sehr vielversprechend [3] und sollten zukünftig im Detail untersucht werden. Fazit Mit der wachsenden Anzahl an neu identifizierten posttranslational modifizierten Proteinen und Lipoproteinen durch die moderne Laboranalytik wie die Massenspektrometrie wird zunehmend deutlich, dass nichtenzymatischen posttranslationalen Modifikationen in der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen eine besondere Bedeutung zukommt. Gegenwärtig besteht jedoch noch ein hoher Handlungsbedarf, um sowohl zugrundeliegende molekulare Ursachen aufzuklären, als auch Therapieansätze gegen posttranslationale Modifikationen zu entwickeln und zu evaluieren. Hierzu leistet der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Sonderforschungsbereich „SFB/TRR219 – Mechanisms of Cardiovascular Complications in Chronic Kidney Disease“ einen wichtigen Beitrag, um sowohl neue posttranslationale Modifikationen zu identifizieren als auch die Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu überführen [4]. Zum Autor: Joachim Jankowski ist der Leiter des Institutes für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung am Universitätsklinikum Aachen und Sprecher des DFG Sonderforschungsbereiches SFB/TRR 219 – „Mechanisms of Cardiovascular Complications in Chronic Kidney Disease“. In Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum des Saarlandes werden sowohl Mechanismen der kardiorenalen Erkrankungen als auch neue Ansätze für Prävention, Intervention und Nachsorge schwerpunktmäßig erforscht. Referenzen 1. Harmel R, Fiedler D. Features and regulation of non-enzymatic post-translational modifications. Nat Chem Biol 2018; 14: 244–52. 2. Verbrugge FH, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation and cardiovascular disease. Kidney Int 2015; 88: 474–8. 3. Kalim S, Ortiz G, Trottier CA et al. The Effects of Parenteral Amino Acid Therapy on Protein Carbamylation in Maintenance Hemodialysis Patients. J Ren Nutr 2015; 25: 388–92. 4. Noels H, Boor P, Goettsch C et al. The new SFB/TRR219 Research Centre. Eur Heart J 2018; 39: 975–7. Prof. Dr. rer. nat. Joachim Jankowski Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung Institute for Molecular Cardiovascular Research IMCAR Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen connexiplus 37

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