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CONNEXI 10-2016 Aids Hepatitis

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KIT-Symposium

KIT-Symposium Neurotoxizität der cART − ein Beitrag zur HIV-Demenz? Katrin Hahn, Berlin Mit dem längeren Überleben HIV-Infizierter gewinnen neurologische Komplikationen zunehmend an Bedeutung. Hat die cART, die die Lebenserwartung erhöht, negativen Einfluss auf kognitive Funktionen? Was sollten HIV-Behandler wissen? Müssen bestimmte Arzneimittelinteraktionen beachtet werden? Kann man neurologische Effekte messen? Solche und weitere Fragen sowie der Stand der wissenschaftlichen Forschungen zum Thema HIV-Demenz wurden im Rahmen des diesjähren Kongresses für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin, der im Juni 2016 in Würzburg stattfand, im Symposium „Aktuelles für nervige Infektionen“ diskutiert. Conferences Die anhaltend erfolgreiche Entwicklung antiretroviraler Substanzen hat zu einer deutlichen Verlängerung der Lebenserwartung HIV-Infizierter und zu einem Rückgang AIDS-definierender Zustände wie auch der HIV-assoziierten Demenz Labordaten suggerieren, dass eine langjährige Behandlung mit antiretroviralen Substanzen einen neurotoxischen Effekt haben könnten. geführt. Unabhängig von einer guten systemischen Behandlung der HIV-Erkrankung ist die Prävalenz milder kognitiver Defizite mit bis zu 50 % sehr hoch [1,2]. Haben antiretrovirale Substanzen tatsächlich ein neurotoxisches Potenzial? Um diese Frage hinreichend zu beantworten, gibt es für kognitive und psychiatrische Nebenwirkungen von cART zwar punktuell Hinweise für einige Substanzen, aber insgesamt zu wenig gesicherte Evidenz. Aktuelle Daten einer Kohortenstudie mit knapp 62.000 HIV-Infizierten suggerieren, dass eine langjährige kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) mit einem hohen Liquor Penetrations Score (CPE>9) einen unabhängigen Risikofaktor in der Entwicklung einer HIV-Demenz darstellt [3]. Die Inzidenz der Toxoplasmose, Kryptokokkenmeningitis als auch der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) blieb davon unberührt, so dass eine fehlende virale Kontrolle oder schwere Immunsuppression nicht als Ursache zu vermuten ist. Die Autoren diskutierten einen neurotoxischen Effekt der cART. Aber wie gut ist die Evidenz, dass antiretrovirale Substanzen tatsächlich ein neurotoxisches Potenzial haben? Eine zentrale Studie untersuchte den Einfluss 15 antiretroviraler Substanzen in neuronalen Zellkulturen. Eine deutliche Toxizität wurde für Abacavir, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin und Atazanavir beschrieben, während Substanzen wie Darunavir, Emtracitabin, Tenofovir, Zidovudin und Maraviroc ein geringes toxisches Potenzial aufwiesen [4]. Die Toxizität wird partiell durch eine mitochondriale Dysfunktion mit sekundärer Akkumulation freier Sauerstoffradikale vermittelt [5]. Dieser Effekt scheint ein gemeinsamer Mechanismus in verschiedenen Organen wie Muskel oder Gehirn zu sein, der aber punktuell unterschiedlich ausgeprägt sein kann [6-8]. Diese Kaskade scheint in eine Neurodegeneration zu münden. So mehren sich in-vitro als auch invivo Daten, die eine Akkumulation von Beta-Amyloid und hyperphosphoryliertem Tau beschreiben [9-11]. Defizit bei systematischen Untersuchungen der cART-Neben wirkungen Die klinische Forschung kognitiver Defizite fokussiert mehrheitlich auf die Virussuppression bzw. Penetration der cART in den Liquor. Systematische Nebenwirkungsuntersuchungen existieren nicht. 38

KIT-Symposium Im klinischen Alltag sind kognitive und psychiatrische Nebenwirkungen unter der Anwendung von Efavirenz ein gut bekanntes Phänomen. Frühe ZNS- Nebenwirkungen treten bei nahezu jedem zweiten Patienten auf, bessern sich aber häufig trotz Fortführung der Therapie innerhalb der ersten Therapiewochen [12]. Neuere Daten suggerieren, dass die Langzeitanwendung von Efavirenz mit einem schlechteren kognitiven Outcome in den Domänen Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion verbunden ist [13]. Für andere antiretrovirale Substanzen existieren allenfalls Kasuistiken oder kleinere Fallserien. So wird eine vermehrte Insomnie unter Raltegravir beschrieben [14,15], psychotische Symptome unter Nevirapin [16] oder neuropsychiatrische Symptome (z. B. Depression) unter Abacavir [17,18]. Es kommen zunehmend MR-morphologische Studien zum Einsatz, um den möglichen neurotoxischen Effekt antiretroviraler Substanzen näher zu charakterisieren. Ein zerebrales MRT in den Standardsequenzen erscheint nicht sensitiv genug. MR-morphometrische Untersuchungen beschreiben eine progrediente Atrophie der weißen Hirnsubstanz und konsekutiv Zunahme der Liquorräume, die unabhängig von der Dauer der HIV-Infektion und dem CD4 Nadir mit der Dauer der antiretroviralen Therapie korreliert [19]. Fazit Es gibt keinen Zweifel, dass durch die Einführung der antiretroviralen Therapie und mit der suffizienten Behandlung der Virusreplikation im Liquor- bzw. ZNS-Kompartiment ein Rückgang vor allem der HIV Demenz zu verzeichnen ist. Unklarheit besteht, inwiefern eine langjährige Behandlung mit antiretroviralen Substanzen einen neurotoxischen Effekt aufweist, der eine kognitive Beeinträchtigung nach sich ziehen kann. Labordaten suggerieren, dass eine solche Komponente bestehen könnte. Überzeugende klinische Daten existieren bisher nur für Efavirenz. Klinische Priv.-Doz. Dr. med. Katrin Hahn katrin.hahn@charite.de Studien sind mehrheitlich auf einen Beobachtungszeitraum von 48 Wochen limitiert. Longitudinale Untersuchungen über diese Spanne hinaus erscheinen jedoch notwendig, um eine kumulative Toxizität auf kognitive Funktionen valide beurteilen zu können. Literatur 1. Heaton R K, Franklin D R, Ellis R J et al. J Neurovirol, 2011. 17(1): 3−16. 2. Robertson K R, Smurzynski M, Parsons TD et al. AIDS, 2007. 21(14): 1915−21. 3. Caniglia E C, Cain L E, Justice A et al. Neurology, 2014. 83(2): 134−41. 4. Robertson K, Liner J and Meeker R B. J Neurovirol, 2012. 18(5): 388−99. 5. Underwood J, Robertson K R and Winston A. AIDS, 2015. 29(3): 253−61. 6. Payne B A, Wilson I J, Hateley C A et al. Nat Genet, 2011. 43(8): 806−10. 7. Zhang Y, Wang M, Li H et al. Brain Res, 2012. 1458: 1−11. 8. Zhang Y, Song F, Gao Z et al. PLoS One, 2014. 9(1): e85637. 9. Giunta B, Ehrhart J, Obregon D F et al. Mol Brain, 2011. 4(1): 23. 10. Goedert M, Spillantini M G and Crowther R A Brain Pathol, 1991. 1(4): 279−86. 11. Anthony I C, Ramage S N, Carnie F W et al. Acta Neuropathol, 2006. 111(6): 529−38. 12. Treisman G J and Kaplin A I, Aids, 2002. 16(9): 1201−15. 13. Ciccarelli N, Fabbiani M, Di Giambenedetto S et al. Neurology, 2011. 76(16): 1403−9. 14. Gray J and Young B AIDS Patient Care STDS, 2009. 23(9): 689−90. 15. Eiden C, Peyriere H, Peytavin G et al. AIDS, 2011. 25(5): 725−7. 16. Wise M E, Mistry K and Reid S BMJ, 2002. 324(7342): 879. 17. Foster R, Taylor C and Everall I P AIDS, 2004. 18(18): 2449. 18. Colebunders R, Hilbrands R, De Roo A et al. Am J Med, 2002. 113(7): 616. 19. Jernigan T L, Archibald S L, Fennema-Notestine C et al. J Neurovirol, 2011. 17(3): 248−57. Vortrag am 15.6.2016 im Rahmen des 13. Kongresses für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin vom 15.-18. Juni in Würzburg Conferences 39

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