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CONNEXI 2014-05 Hämatologie Onkologie

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NHL und ALL Blinatumomab

NHL und ALL Blinatumomab – präklinische und klinische Entwicklung Ralf C. Bargou, Würzburg Im Bereich der Immuntherapie onkologischer Erkrankungen sind in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt worden. Während die monoklonalen Antikörper bereits in den 90er Jahren ihren Weg in die klinische Praxis gefunden haben und heute routinemäßig bei der Behandlung onkologischer Erkrankungen eingesetzt werden, gelang es in den vergangenen Jahren nun auch Zellen des T-Zell-Systems gezielt für die Tumortherapie zu nutzen. Da T-Zellen zu den wirksamsten Effektoren des Immunsystems zählen, werden von dieser Entwicklung entscheidende Fortschritte in der Systemtherapie maligner Erkrankungen erwartet. Conferences Eine Möglichkeit, T-Zellen gezielt für die Tumortherapie zu nutzen, liegt in der Entwicklung der sogenannten BiTE-Technologie. BiTE-Moleküle (Bispecific T Cell Engager) sind kleine und sterisch hoch flexible gentechnisch hergestellte Adaptermoleküle, die mittels zweier unterschiedlicher Bindedomänen zwischen T-Zellen und Tumorzellen eine Brücke herstellen (cross linking). Auf diese Weise werden die gebundenen T-Zellen aktiviert und zerstören gezielt die angedockte T-Zelle (redirected lysis). In präklinischen Experimenten konnte gezeigt werden, dass dieses Wirkprinzip anderen immuntherapeutischen Ansätzen hinsichtlich Wirksamkeit deutlich überlegen ist und bereits wenige Effektor-T-Zellen ausreichend sind, um eine komplette Tumorzelldepletion zu erzielen. BiTE-aktivierte T-Zellen proliferieren sehr stark und können seriell eine hohe Anzahl von Tumorzellen lysieren. Hohe Anti-Tumor-Wirksamkeit bei geringen Dosierungen Das klinisch am weitesten entwickelte BiTE- Molekül trägt den Namen Blinatumomab und ist gegen das B-Zell-Differenzierungsantigen CD19 gerichtet. Blinatumomab kann somit zur Behandlung von B-Zell-Neoplasien mit Ausnahme der CD19-negativen Plasmazell-Erkrankungen eingesetzt werden [1]. In verschiedenen präklinischen Modellen zeigte Blinatumomab eine hohe Anti-Tumor-Wirksamkeit bereits bei geringen Dosierungen sowohl in vitro als auch in vivo [2, 3]. In einer ersten Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin- Lymphom zeigte Blinatumomab eine Ansprechrate von etwa 70 % [4]. Hierbei konnte ein objektives Therapieansprechen nicht nur bei indolenten Lymphomen (follikuläre und Mantelzell-Lymphome), sondern auch bei aggressiven Lymphomen (diffusgroßzellige Lymphome) beobachtet werden. Bei einem Teil der Patienten hält die Wirkung bereits seit mehr als fünf Jahren an. Therapieansprechen in 80 Prozent Eine besonders hohe Wirksamkeit zeigt Blinatumomab bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärer B-Linien-ALL (akute lymphatische Leukämie). So konnte in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit persistierendem Nachweis einer molekularen Resterkrankung Therapieansprechen in 80 % der Fälle erreicht werden [5]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von knapp drei Jahren waren insgesamt 60 % der Patienten noch in anhaltender molekularer Remission [6]. Bei Patienten im klinischen Rezidiv zeigte sich in einer weiteren Phase- II-Studie eine Rate an kompletten Remissionen von 69 % [7]. In dieser Studie konnte auch zum ersten Mal eine Wirksamkeit von Blinatumomab bei Patienten im Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation gezeigt werden. 20

Blinatumomab – präklinische und klinische Entwicklung Nebenwirkungen und Verträglichkeit Die Mehrzahl der klinisch relevanten Nebenwirkungen treten innerhalb der ersten drei Tage nach Behandlungsbeginn auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind hierbei grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost und Fatigue. Die wesentliche dosislimitierende Nebenwirkung von Blinatumomab sind zentralnervöse neurologische Symptome. Bei etwa 20 % der Patienten (NHL Phase-I-Studie) musste wegen neurologischer Nebenwirkungen die Therapie unterbrochen werden. Diese Nebenwirkungen waren jedoch transienter Natur und bildeten sich vollständig zurück. Bei einem Teil der Patienten können neurologische Symptome mit Steroiden erfolgreich behandelt werden, so dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. Fazit Insgesamt ist die BiTE-Technologie ein vielversprechender neuer immuntherapeutischer Ansatz, der wahrscheinlich bereits in naher Zukunft zur grundlegenden Verbesserung der Behandlung von Patienten mit ALL führen wird. Bei weiteren Tumorerkrankungen laufen derzeit Studien mit verschiedenen BiTE-Molekülen, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. Prof. Dr. med. Ralf C. Bargou bargou_r@klinik.uni-wuerzburg.de Referenzen 1. Löffler A, Kufer P, Lutterbüse R et al. Blood 2000; 95: 2098- 103. 2. Dreier T, Baeuerle PA, Fichtner I et al. J Immunol 2003; 170: 4397-402. 3. Löffler A, Gruen M, Wuchter C et al. Leukemia 2003; 17: 900-9. 4. Bargou R, Leo E, Zugmaier G et al. Science 2008; 321: 974-7. 5. Topp MS, Kufer P, Gökbuget N et al. J Clin Oncol 2011; 29: 2493-8. 6. Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G et al. Blood 2012; 120: 5185-7. 7. Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G et al. J Clin Oncol 2014; pii: JCO.2014.56.3247. Worauf beruht der Wirkmechanismus von BiTE-Antikörpern? 1. Direkte Induktion von Zelltod 2. Blockade onkogener Signalwege 3. Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen 4. Rekrutierung von NK-Zellen und Makrophagen Conferences Die Lösung finden Sie auf Seite 56. 21

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