Aufrufe
vor 6 Jahren

CONNEXI 2014-05 Hämatologie Onkologie

  • Text
  • Patienten
  • Therapie
  • Behandlung
  • Onkologie
  • Studien
  • Conferences
  • Gaucher
  • Morbus
  • Deutschen
  • Oncol

Akute myeloische

Akute myeloische Leukämie Zielgerichtete Therapie der FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie Walter Fiedler et al.*, Hamburg Vor allem ältere Patienten mit einer FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie besitzen eine sehr schlechte Prognose. Bisher wurden FLT3-Inhibitoren zumeist in der Monotherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten eingesetzt. In dieser Situation können diese bei einem Teil der Patienten zeitlich begrenzte Remissionen bewirken. Deshalb sind weitere Forschungsansätze zum Einsatz von Kombinationen von FLT3-Inhibitoren mit Chemotherapie und zielgerichteten Medikamenten notwendig. Trotz der schlechten Prognose von Patienten mit FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) wurden bisher nur wenige klinische Studien zur Kombination mit FLT3-Inhibitoren und Chemotherapie oder anderen zielgerichteten Therapeutika durchgeführt [1, 2]. erhöhte Toxizität besitzt, da durch FLT3-Inhibitoren auch die Regeneration der normalen Hämatopoese beeinträchtigt werden kann. In der Studie wurden zwei Dosisstufen von Sunitinib geprüft und es ergab sich, dass Sunitinib in einer Dosierung von 25 mg täglich (Tag 1–7) parallel zur Chemotherapie Die klinischen Ergebnisse sind vielversprechend. Conferences Wir führten deshalb eine multizentrische Dosisfindungsstudie einer Kombination aus dem FLT3- Inhibitor Sunitinib und Standardchemotherapie bei 22 therapienaiven, älteren Patienten mit FLT3- mutierter AML durch. Die Dosisfindung war notwendig, da diese Kombination möglicherweise eine Prof. Dr. med. Walter Fiedler fiedler@uke.uni-hamburg.de und im Anschluss als Erhaltungstherapie ein akzeptables Nebenwirkungsprofil aufwies. Die Rate an kompletten Remissionen (CR/CRi) betrug sowohl bei den Patienten mit FLT3-ITD- als auch mit FLT3- TKD-Mutation ca. 60 %. Das ereignisfreie- und das Gesamtüberleben war mit 11 bzw. 19 Monaten vielversprechend, so dass dieses Schema eine Basis für weitere klinische Studien darstellen kann. Unsere In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass sich der FLT3- und der Hedgehog-Signalweg gegenseitig beeinflussen (Abbildung 1). Der Hedgehog-Signalweg hat vor allem für das Überleben von Stammzellen, einschließlich leukämischer Stammzellen, eine große Bedeutung. So kann FLT3 über PI3-Kinase den Hedgehog-Transkriptionsfaktor Gli1/2 aktivieren. Deshalb lag es nahe, diesen Stoffwechselweg mit spezifischen Medikamenten an mehreren Stellen zu blockieren. Dabei ergab sich, dass eine Kombination aus FLT3- und PI3-Kinaseinhibitoren sowie dem Gli1/2-Inhibitor GANT61 in vitro eine verstärkte antileukämische Wirkung zeigten. 22

Zielgerichtete Therapie der FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie FLT3 Hh Abbildung 1: Interaktion zwischen dem FLT3- und dem Hedgehog- Signalweg. Smo Ptch PI3K/AKT/mTOR Gli Nucleus Gli Target genes Fazit Der Einsatz des FLT3-Inhibitors Sunitinib 25 mg tgl. (Tage 1–7) parallel zur Induktions- und Konsolidierungstherapie ist mit akzeptablen Nebenwirkungen verbunden und die klinischen Ergebnisse sind vielversprechend, so dass dieses Schema in der Zukunft mit weiteren zielgerichteten Medikamenten wie PI3-Kinaseinhibitoren kombiniert werden könnte. Referenzen 1. Stone RM, Fischer T, Paquette R et al. Phase IB study of the FLT3 kinase inhibitor midostaurin with chemotherapy in younger newly diagnosed adult patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26: 2061–8. 2. Serve H, Krug U, Wagner et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebocontrolled trial. J Clin Oncol 2013, 31: 3110–8. * Weitere Autoren: Michael Heuser 3 , Sabine Kayser 2 , Maxim Kebenko 1 , Jürgen Krauter 3 , Helmut R. Salih 4 , Katharina Götze 5 , Hauke Stamm 1 , Emily Latuske 1 , Jasmin Wellbrock 1 , Konstanze Döhner 2 , Arnold Ganser 3 , Hartmut Döhner 2 , Richard F. Schlenk 2 1 Hubertus Wald University Cancer Center, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 2 Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm 3 Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover 4 Innere Medizin II - Onkologie, Hämatologie, Klinische Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie, Universitätsklinikum Tübingen 5 III. Medizinische Klinik, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München Conferences 23

connexi Jahrgänge

connexi Themen