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CONNEXI 2014-05 Hämatologie Onkologie

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Neue Zielstrukturen beim

Neue Zielstrukturen beim metastasierten Nierenzellkarzinom? Immuntherapie Viktor Grünwald, Hannover Mit der aktuellen Entwicklung der Immunonkologie zur zielgerichteten Intervention auf Rezeptorebene hat dieser Zweig der Tumortherapie einen Riesenschritt gemacht und bildet schon heute neben Chemotherapie, molekularer Therapie, Strahlentherapie und Operation die 5. Säule der Tumortherapie. Das wesentliche Prinzip der Immunonkologie besteht in der Balance von suppressorischen und stimulierenden Elementen, um so Langzeitremissionen zu erzielen. Abbildung 1: Chemische Strukturformel von Sunitinib. Der Programmed-Death-1 (PD-1)-Rezeptor konnte als ein wichtiges Ziel der tumorvermittelten Immunsuppression identifiziert werden, dessen Ligand durch den Tumor oder dessen Stroma gebildet wird [1]. Dadurch entzieht sich der Tumor der Immunüberwachung und bleibt vom Immunsystem unerkannt. Erste Studien dieser Substanzklasse konnten als Mono- oder Kombinationstherapie überzeugen, auch wenn noch keine reifen Studiendaten vorliegen [2–4]. Beim Nierenzellkarzinom ist die PD-1-Liganden- Expression (PD-1L) mit einer schlechten Prognose assoziiert und bildet damit den Ausgangspunkt zur pharmakologischen Intervention [5]. Eine klare Standardisierung der PD-1L-Expression in Tumoren ist bis heute allerdings noch nicht erfolgt, auch ihr prädiktiver Wert ist nicht abschließend geklärt [6]. Hemmer des PD-1 oder dessen Liganden sind gegenwärtig in einer Reihe klinischer Studien zum Nierenzellkarzinom zu finden (Tabelle 1). Ein klarer Zusammenhang zwischen Dosis und Wirksamkeit konnte bisher nicht belegt werden. Die Substanzen liefern eine Remissionsrate (ORR) von 15–22 %. Das progressionsfreie Überleben (PFS) oder Gesamtüberleben (OS) sind vielversprechend, allerdings sind viele Studien noch zu unreif, um abschließende Daten liefern zu können. Die Kombination mit Ipilimumab (CTLA4-Inhibitor) oder Tabelle 1: Aktuelle Studien zur Immunonkologie beim klarzelligen Nierenzellkarzinom. Substanzen Linie ORR (%) PFS (Mo.) OS (Mo.) Nivolumab* [7] vorbehandelt 20-22 2,7–4,2 18,2 – 25,5 MPDL3280A [8] vorbehandelt 15 5,54 kA Conferences MPDL32780A + Bevacizumab [9] therapienaiv 40 kA kA Nivolumab + Ipilimumab $ [10] vorbehandelt oder therapienaiv 43 bzw. 48 kA kA Nivolumab + Sunitinib oder Pazopanib [11] vorbehandelt oder therapienaiv 52 bzw. 45 11,28 bzw. 7,2 kA * randomisierte Phase II mit 3 Dosen (0,3, 2 bzw. 10 mg/kg); $ randomisierte Phase II mit 2 Dosen (Nivolumab + Ipilimumab: 1 + 3 mg/kg bzw. 3 + 1 mg/kg). Abk.: ORR, Remissionsrate; PFS, progressionsfreies Überleben; OS, Gesamtüberleben; kA, keine Angabe 26

Neue Zielstrukturen beim metastasierten Nierenzellkarzinom? Sunitinib bzw. Pazopanib zeigen eine Verbesserung der Remissionsqualität (Tabelle 1), bei allerdings deutlich erhöhter Toxizität. Basierend auf diesen interessanten Daten wurde eine neue Studiengeneration beim Nierenzellkarzinom aufgelegt, mit dem Ziel das Überleben der Patienten zu verbessern (Tabelle 2). Neben den Checkpoint-Inhibitoren kommen auch Vakzinierungsstrategien zum Einsatz. Eine Bereicherung der Therapielandschaft ist damit schon heute absehbar. Es bleibt allerdings abzuwarten, welches dieser neuen Regime sich durchsetzen kann. Da insbesondere die Kombinationen mit mehr Toxizitäten einhergehen. Prof. Dr. med. Viktor Grünwald Gruenwald.Viktor@MH-Hannover.de Referenzen 1. Yao S, Zhu Y, Chen L. Nat Rev Drug Discov 2013;12: 130–46. 2. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. N Engl J Med 2012; 366: 2443–54. 3. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3167–75. 4. Grünwald V, Rickmann M. Internist (Berl) 2014; 55: 1220–7. 5. Thompson RH, Gillett MD, Cheville JC et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 17174–9. 6. Taube JM, Klein A, Brahmer JR et al. Clin Cancer Res 2014; 20(19): 5064-74. 7. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Annals of Oncology 2014; 25: Abstr.810O. 8. Mcdermott DF, Sznol M, Sosman JA et al. Ann Oncol 2014; 25: iv280–0. 9. Lieu C, Bendell J, Powderly JD et al. Ann Oncol 2014; 25: iv361–1. 10. Hammers H, Plimack ER, Infante JR et al. ASCO Meeting Abstracts 2014: Asbtr. 4504. 11. Amin A, Plimack ER, Infante JR et al. ASCO Meeting Abstracts 2014: Abstr. 5010. Tabelle 2: Aktuelle Studien zur Immunonkologie beim Nierenzellkarzinom. Substanzen Mechanismus Design Nivolumab vs. Everolimus Anti-PD-1 Phase III Sunitinib ± IMA901 Multipeptid-Vakzine Phase III Sunitinib ± AGS003 Autologe dendritische Zellvakzine Phase III Ipilimumab + Nivolumab vs. Sunitinib Anti-CTLA4/PD-1 Phase III MPDL3280A ± Bevacizumab vs. Sunitinib Anti-PD-L1 Randomisierte Phase II Axitinib + Nivolumab Anti-PD-1 Phase I/II Pazopanib + Pembrolizumab Anti-PD-1 Phase I/II Conferences 27

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