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CONNEXI 2014-05 Hämatologie Onkologie

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Stellenwert und

Stellenwert und 3-Jahres-Daten JAK2-Inhibitoren in der Langzeitbehandlung der Myelofibrose Martin Griesshammer, Minden Bis vor kurzem beschränkte sich die medikamentöse Therapie der Myelofibrose im Wesentlichen auf zwei Medikamente: 1. Hydroxyurea bei Splenomegalie und/oder Leukozytose bzw. Thrombozythämie und 2. Steroide bei Anämie, insbesondere bei hämolytischer Anämie sowie zur Verbesserung der konstitutionellen Symptome. Einziger kurativer Ansatz war (und ist) die allogene periphere Blutstammzelltransplantation, die jedoch nur für einen Teil der Patienten in Frage kommt. Die im Jahr 2005 bei myeloproliferativen Neoplasien identifizierte, aktivierende Punktmutation V617F im Gen der Tyrosinkinase JAK2, führte zur Entwicklung von JAK1/2-Inhibitoren, die neue Perspektiven in der medikamentösen Therapie der Myelofibrose darstellen, da bei der Myelofibrose (MF) diese Mutation bei ca. 60 % der Patienten vorhanden ist. der JAK2V617F-Mutation gegeben. Anämie und Thrombozytopenie waren die häufigsten hämatologischen Toxizitäten unter Ruxolitinib, die allerdings nur selten zum Absetzten führten. Relativ früh zeigte sich in beiden COMFORT-Studien ein Überlebensvorteil für mit Ruxolitinib behandelte Patienten. Somit stand bei der Myelofibrose mit der Zulassung von Ruxolitinib im August 2012 erstmals Mit Ruxolitinib ist erstmals ein effektives Medikament zur Behandlung der Myelofibrose verfügbar. Conferences Der bis heute durch Studien am besten etablierte JAK1/2-Inhibitor ist Ruxolitinib. Auf der Grundlage zweier großer, internationaler Phase-III-Studien, COMFORT-I und COMFORT-II, erfolgte im August 2012 die Zulassung für Ruxolitinib (Jakavi®) in Deutschland für die Indikation primäre und sekundäre Myelofibrose. In beiden COMFORT-Studien konnten für Ruxolitinib gegenüber Placebo bzw. „bester verfügbarer Therapie“ eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität und eine signifikante Reduktion der Splenomegalie in einem bisher bei konventioneller Therapie nicht gekanntem Ausmaß erreicht werden. Phase-III-Studien zeigen Überlebensvorteil Interessanterweise ist die Wirksamkeit von Ruxolitinib auch bei MF-Patienten ohne Nachweis eine effektives Medikament zur Verfügung, das zur Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF), Post-Polycythaemia-vera- Myelofibrose und Post-essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose indiziert ist. Anhaltende Therapieeffekte Mittlerweile stehen nun mit den 3-Jahres- Langzeitbeobachtungen der COMFORT-Studien und aktuellen Informationen aus dem Expanded- Access-Programm an mehreren hundert MF- Patienten (JUMP-Studie) zuverlässige Effizienzund Sicherheitsdaten für Ruxolitinib zur Verfügung. Hier zeigen sich klar ein anhaltender Effekt auf die Reduktion der Splenomegalie und die Verbesserung der Lebensqualität einschließlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens für mit Ruxolitinib 38

JAK2-Inhibitoren in der Langzeitbehandlung der Myelofibrose behandelte MF-Patienten. Dabei sind im Vergleich zu den Anfangsinformationen der COMFORT-Studien auch keine neuen Sicherheitsprobleme der Substanz zu erkennen. Häufigeres Auftreten von peripheren Ödemen, Diarrhöen, Dyspnoe, Nasopharyngitiden und andere Infekten (Harnwegsinfekten, Pneumonien; Bronchitiden, Herpes zoster) werden auch weiterhin unter Ruxolitinib gehäuft beobachtet. Schweregrad-3/4-Nebenwirkungen nach WHO bleiben selten. Auch die bekannten Nebenwirkungen Anämie und Thrombozytopenien führten in den Langzeitanwendungen nur in 1,9 % bzw. 1,4 % zum Absetzen von Ruxolitinib. Insgesamt enden lediglich 12 % der unerwünschten Ereignisse in einem Therapieabbruch. In der JUMP- Studie lag die mediane Tagesdosis nach einer Startdosis von Ruxolitinib von 20 mg 1–0–1 bzw. 15 mg 1–0–1 bei 36,8 mg (12,6–49,3 mg/Tag) bzw. 24 mg (10,7–46,2 mg/Tag). Ein neuer positiver Aspekt ist die Stabilisierung bzw. Reduktion der Fibrose, die in den Verlaufskontrollen der Knochenmarkhistologien bei über zwei Drittel der länger mit Ruxolitinib behandelten Patienten beobachtet wurde. Neben Ruxolitinib sind weitere JAK-Inhibitoren in klinischer Prüfung, z. B. Momelotinib (CYT387) mit möglicherweise ähnlichem Sicherheits- und Effektivitätsprofil. Aktuell sind hier entsprechende Phase-III-Studien für Momelotinib aktiviert. Ein weiterer interessanter JAK2-Hemmer ist Pacritinib (SB1518), der neben JAK2 auch TYK2 und FLT3 hemmt und aktuell in Studien getestet wird. Fazit Prof. Dr. med. Martin Griesshammer martin.griesshammer@muehlenkreiskliniken.de Die Entwicklungen von JAK1/2-Inhibitoren, die durch die Entdeckung der aktivierenden Punktmutation V617F im Gen der Tyrosinkinase JAK2 bei myeloproliferativen Neoplasien 2005 motiviert wurde, haben die konservative Behandlung der Myelofibrose nachhaltig positiv verändert. Mit Ruxolitinib ist erstmals ein effektives Medikament zur Behandlung der Myelofibrose verfügbar und wurde dementsprechend in die aktuellen Leitlinien 2014 der deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) aufgenommen. Literatur beim Verfasser. Welche Aussage ist falsch? Ruxolitinib bewirkt bei der Therapie der Myelofibrose in der Regel eine... 1. Verbesserung der Lebensqualität. 2. Rückgang der Splenomegalie. 3. Verlängerung der Überlebenszeit. 4. Verbesserung der Anämie. 5. Rückgang bzw. Stabilisierung der Knochenmarkfibrose. Die Lösung finden Sie auf Seite 56. 39 Conferences

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