Levodopa und chronische Neurodegeneration Ein zweischneidiges Schwert? oder Brauchen wir ein neues Levodopa? Thomas Müller, Berlin Treten L-Dopa-assoziierte Langzeitnebenwirkungen auf, stellt sich die Frage, ob L-Dopa neurotoxische Eigenschaften hat, welche Konsequenzen sich daraus ergeben und wie das therapeutisch zu beeinflussen wäre. Chronische Therapie mit Levodopa führt zu einem Anstieg von Homozystein als Folge einer O-Methylierung von Levodopa mit dem Enzym Catechol-O- Methyltransferase. Dabei entsteht das Abbauprodukt 3-O-Methyldopa. Für diese durch Sauerstoff getriggerte Übertragung kommt die Methylgruppe von der Aminosäure Methionin [1], welche dann über kurzlebige Intermediärsubstrate in Homozystein umgewandelt wird. Durch Gabe eines Hemmers der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wird der Homozysteinanstieg abgeschwächt. Deshalb ist die Gabe von Levodopa mit Hemmern der Dopadecarboxylase und der COMT als First line Therapie, wenn vertragen, metabolisch sinnvoll [2-4] (Abbildung 1). Erhöhte Toxinvulnerabilität durch Homozystein Je höher der Homozysteinspiegel ist, desto niedriger ist das Methylierungspotenzial wegen der begrenzten Verfügbarkeit von Methylgruppen. Homozystein ist ein Risikofaktor für Arteriosklerose und oxidativen Stress sowie auch ein Biomarker für die Methylierungskapazität. Methylierung ist bei der Entgiftung von endogenen und exogenen Giften wichtig. Durch den unter chronischer Levodopa therapie erhöhten Methylgruppenverbrauch wird das Entgiftungspotenzial verringert. So wird die Toxinvulnerabilität erhöht [5]. Klinisch Dopamin Hemmung der Dopadecarboxylase, z. B. Carbidopa Levodopa COMT + CH 3 3-O-Methyldopa 88. DGN-Kongress S-adenosylmethionin methionin - CH 3 S-adenosylhomocystein homocystein Conferences Abbildung 1: Vereinfachtes Schema der O-Methylierung von Levodopa und damit verbundener Stoffwechselvorgänge bei chronischer Gabe von Levodopa insbesondere nur bei Hemmung der Dopadecarboxylase. Durch Methylierung von Levodopa über die Catechol-O-Methyltransferase wird Levodopa in 3-O-Methyldopa umgewandelt. Die dazu notwendige Methylgruppe (CH3) wird von Methionin abgegeben, das dabei über die Zwischenstufen S-adenosylmethionin und S-adenosylhomocystein in Homozystein umgewandelt wird. Homozystein kann abhängig von VitaminB 12 und Folsäure durch Addition einer Methylgruppe (CH3) wieder in Methionin umgewandelt werden. 32
Levodopa und chronische Neurodegeneration zeigen mit hohen Levodopadosen Jahre lang behandelte Parkinson-Patienten daher auch oft eine axonal betonte Polyneuropathie [6−8]. Additive Vitamin-Gabe sinnvoll Durch Einnahme von Vitaminen, z. B. Folsäure und B 12 , wird die Methylierungskapazität erhöht. Diese Vitamine geben Methylgruppen ab. So wird eine reversible Umwandlung von Homozystein zu Methionin unterstützt. Vitamin B 6 katalysiert die irreversible Umwandlung von Homozystein in Cystein. Diese Aminosäure ist neben Glutamat ein wichtiges Substrat für die Synthese von Glutathion. Glutathion ist einer der potentesten Fänger freier Radikale und verringert oxidativen Stress. Der oxidative Stress spielt bei chronischer Neurodegeneration eine entscheidende Rolle und Prof. Dr. med. Thomas Müller th.mueller@alexianer.de Cystein + L-Glycin + Glutaminsäure Glutathion (GSH, -L-Glutamyl-L-cysteinylglycin) + freie Hydroxylradikale OH . GSSG freies Cysteinyl-glycin Abbildung 2: Verstoffwechselung von Glutathion beim Abfangen von freien Radikalen bei chronischer Levodopaexposition. Conferences 33
