Hans-Jörg Weitbrecht-Preis* – Vortrag der Preisträgerin Synthetische Retinoide als neuer Therapieansatz für die Behandlung der Alzheimer-Demenz Kristina Endres, Mainz Bis ins Jahr 2030 ist mit 75 Millionen Alzheimer-Patienten weltweit zu rechnen [1]. Gleichzeitig stehen der Medizin bislang lediglich symptomatische Therapien zur Verfügung, die den Krankheitsverlauf nur hinauszögern. Die Ätiologie der sporadischen Alzheimer-Demenz ist noch nicht geklärt, über eine Beteiligung des sogenannten Amyloid-Vorläuferproteins herrscht unter Forschern jedoch Einigkeit. Ablagerungen eines Spaltprodukts dieses Proteins (A-beta-Peptide, Abbildung 1) finden sich als sogenannte Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten. DGPPN-Kongress 2015 Conferences Abbildung 1: Verstärkung der nicht-amyloidogenen Spaltung des APP durch Retinoide Die zwei Proteasen ADAM10 und BACE1 konkurrieren um die Spaltung von APP. Im BACE1-abhängigen amyloidogenen Weg entstehen toxische A-beta-Peptide. Spaltet ADAM10 hingegen APP, so entsteht der Neuronen schützende Faktor APPs-alpha (nicht-amyloidogen). Retinoide sind Liganden der Retinsäurerezeptoren auf der DNA und aktivieren die Genexpression von ADAM10. Das synthetische Retinoid Acitretin führt zu einer Freisetzung zellulärer Retinsäure und erhöht damit ebenso die Menge an ADAM10. Dies mindert die Entstehung der A-beta-Peptide und verstärkt die APPs-alpha-Freisetzung. Das Enzym ADAM10 (A disintegrin and metalloproteinase 10) [2] spaltet das Amyloid-Vorläuferprotein so, dass die Entstehung der A-beta Peptide verhindert und gleichzeitig ein Schutzfaktor (APPsalpha) für Neuronen freigesetzt wird [3]. ADAM10 liegt im Gehirn von Alzheimer-Patienten vermindert vor (Übersicht in [4]). Im Steuerungselement des menschlichen ADAM10-Gens [5] wurden zwei Retinoid-Rezeptor-Bindestellen identifiziert. Interessanterweise finden sich z. B. epidemiologische Hinweise, dass die Alzheimer-Demenz mit einer Störung des Retinsäure-Metabolismus einhergehen könnte (z. B. [6−7]). Die Behandlung neuronaler Zellen mit *Der von Bayer HealthCare Deutschland gestiftete „Hans-Jörg Weitbrecht Wissenschaftspreis“ wird alle zwei Jahre für besondere Leistungen auf dem Gebiet der klinischen Neurowissenschaften ausgeschrieben. Der mit 10.000 Euro dotierte Preis dient der Förderung der klinischen Forschung in Psychiatrie und Neurologie. Über die Bewertung der eingereichten Arbeiten und die Preisvergabe entscheidet ein Kuratorium unabhängiger Wissenschaftler. 60
Hans-Jörg Weitbrecht-Preis* – Vortrag der Preisträgerin Retinsäure, dem aktiven Metaboliten des Vi tamin A, führt zu einer Steigerung der ADAM10-Menge und einer Abnahme der A-beta-Peptide [8]. Diese sogenannte anti-amyloidogene Wirkung der Retinsäure konnte auch im Alzheimer-Mausmodell gezeigt werden [9]. Synthetische Retinoide, die körpereigene Retinsäure verfügbarer machen bzw. eine hohe Rezeptorspezifität aufweisen, sind bereits für andere Indikationen zugelassen. In Alzheimer-Modellmäusen konnte das synthetische Retinoid Acitretin nach einmaliger Injektion die Menge an A-beta im Gehirn nahezu halbieren [10]; in Alzheimer- Patienten wurde nach 30-tägiger Behandlung mit Acitretin eine Zunahme des aus dem Amyloid- Vorläuferprotein gebildeten APPs-alpha im Liquor nachgewiesen [11]. Damit scheinen Retinoide wie z. B. Acitretin eine innovative Therapiemöglichkeit für eine Behandlung der Alzheimer-Demenz darzustellen. Es ist jedoch in weiteren Studien zu klären, ob mit dieser Behandlung auch eine Verbesserung der kognitiven Leistung des Patienten erzielt werden kann. Referenzen 1. http://www.alz.co.uk/research/world-report-2015 2. Ding Y, Qiao A, Wang Z, Goodwin JS, Lee ES, Block ML, Allsbrook M, McDonald MP, Fan GH: Retinoic acid attenuates beta-amyloid deposition and rescues memory deficits in an Alzheimer‘s disease transgenic mouse model. J Neurosci 2008, 28: 11622−11634. 3. Endres K, Postina R, Schroeder A, Mueller U, Fahrenholz F: Shedding of the amyloid precursor protein-like protein APLP2 by disintegrin-metalloproteinases. FEBS J 2005, 272: 5808−5820. 4. Endres K, Fahrenholz F: Regulation of alpha-secretase ADAM10 expression and activity. Exp Brain Res 2012, 217: 343−352. 5. Endres K, Fahrenholz F, Lotz J, Hiemke C, Teipel S, Lieb K, Tuscher O, Fellgiebel A: Increased CSF APPs-alpha levels in patients with Alzheimer disease treated with acitretin. Neurology 2014, 83: 1930−1935. 6. Goodman AB, Pardee AB: Evidence for defective retinoid transport and function in late onset Alzheimer‘s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100: 2901−2905. Dr. med. Kristina Endres Kristina.endres@unimedizin-mainz.de 7. Howard L, Lu X, Mitchell S, Griffiths S, Glynn P: Molecular cloning of MADM: a catalytically active mammalian disintegrin-metalloprotease expressed in various cell types. Biochem J 1996, 317 ( Pt 1): 45−50. 8. Lammich S, Kojro E, Postina R, Gilbert S, Pfeiffer R, Jasionowski M, Haass C, Fahrenholz F: Constitutive and regulated alpha-secretase cleavage of Alzheimer‘s amyloid precursor protein by a disintegrin metalloprotease. Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 96: 3922−3927 9. Lopes da Silva S, Vellas B, Elemans S, Luchsinger J, Kamphuis P, Yaffe K, Sijben J, Groenendijk M, Stijnen T: Plasma nutrient status of patients with Alzheimer‘s disease: Systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2014, 10: 485−502. 10. Prinzen C, Muller U, Endres K, Fahrenholz F, Postina R: Genomic structure and functional characterization of the human ADAM10 promoter. FASEB J 2005, 19: 1522−1524. 11. Tippmann F, Hundt J, Schneider A, Endres K, Fahrenholz F: Up-regulation of the alpha-secretase ADAM10 by retinoic acid receptors and acitretin. FASEB J 2009, 23: 1643−1654. Conferences 61
