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CONNEXI 2016-07 Kardiologie Herzchirurgie

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Neue Therapieansätze

Neue Therapieansätze Gentherapie zur Behandlung von Vorhofflimmern Patrick Lugenbiel, Heidelberg Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung und betrifft ca. 1 % der gesamten Bevölkerung der westlichen Welt. In der Altersgruppe der über 80-Jährigen leiden ca. 10 % aller Menschen unter VHF [1]. Die Rhythmusstörung führt zu Symptomen wie Belastungseinschränkung, Luftnot und Angina pectoris und ist mit einem erhöhten Schlaganfall- und Mortalitätsrisiko assoziiert. Speziell bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz sind die Behandlungsoptionen derzeit stark limitiert. Conferences Trotz einiger wissenschaftlicher Fortschritte in den vergangenen Jahren basiert die medikamentöse antiarrhythmische Therapie überwiegend auf unselektiven Mechanismen, die zu begrenzter Wirksamkeit und Unverträglichkeiten führen. Der Eine spezifische Beeinflussung der elektrischen Remodelingprozesse soll zu einer elektrischen Stabilisierung der atrialen Kardiomyozyten führen, um so den Prozess einer fortwährenden Reinitiierung und Chronifizierung des VHF zu verhindern. erfolgreiche Einsatz der Katheterablation ist im Wesentlichen auf strukturell herzgesunde Patienten mit paroxysmalem oder kurz anhaltendem persistierendem VHF beschränkt. Es besteht daher ein dringender Bedarf für neue und effizientere Therapiekonzepte. Konzept der gentherapeutischen Rhythmuskontrolle VHF ist assoziiert mit einem strukturellen und elektrischen Remodeling. Diese Remodelingvorgänge sind maßgeblich an der Initiierung und Aufrechterhaltung des VHF beteiligt. Eine spezifische Beeinflussung der elektrischen Remodelingprozesse soll zu einer elektrischen Stabilisierung der atrialen Kardiomyozyten führen, um so den Prozess einer fortwährenden Reinitiierung und Chronifizierung des VHF zu verhindern. In atrialen Gewebeproben von Patienten mit VHF und einer begleitenden Herzinsuffizienz, die sich einer Herztransplantation unterziehen mussten, zeigte sich eine signifikante Herunterregulation eines dehnungssensitiven Zwei-Poren-Kaliumkanals (K2P2.1; TREK-1), der maßgeblich für die Stabilisierung des Ruhemembranpotenzials und der Dauer des Aktionspotenzials der atrialen Kardiomyozyten verantwortlich ist. Eine durch VHF induzierte Expressionsänderung des TREK-1-Kanals konnte auch im Großtiermodell des VHF verifiziert werden. Durch einen direkten atrial-applizierten adenoviralen Gentransfer konnte durch die Normalisierung der TREK- 1-Proteinexpression die Prävalenz von VHF um ca. 25 % reduziert werden. Des Weiteren wirkte sich der TREK-1 Gentransfer positiv auf die linksventrikuläre Pumpfunktion aus. Aufgrund dieser Daten scheint eine gentherapeutische Option mittels TREK-1 ein vielversprechender remodelingbasierter Ansatz zur Behandlung des VHF bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz zu sein. Neben Veränderungen der Ionenkanalexpression konnten einige Arbeiten in den vergangenen Jahren eine Beteiligung von gap-junction Proteinen an einer im VHF stattfindenden diskontinuierlichen Erregungsausbreitung nachweisen. Diese durch eine Herunterregulation von Connexin 43 ausgelöste Störung der Erregungsausbreitung konnte 26

Neue Therapieansätze auch im Großtiermodell in zwei unabhängigen Studien nachgewiesen werden und durch einen adenoviralen Gentransfer erfolgreich therapiert werden. In beiden Studien zeigte sich nach gentherapeutischer Intervention eine signifikant verminderte Induzierbarkeit von Vorhofflimmern im Vergleich zu Kontrolltieren [2, 3]. Konzept der gentherapeutischen Frequenzkontrolle Neben dem Konzept einer Rhythmisierung steht bei Patienten mit chronischem VHF vor allem eine suffiziente Frequenzkontrolle im Vordergrund. Eine Verzögerung der AV-Überleitung kann derzeit mittels Kalzium-Antagonisten, -Blockern oder Digitalispräparaten erreicht werden. Teilweise kann aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen und trotz einer Kombination mehrerer Präparate keine ausreichende Frequenzkontrolle erzielt werden. Insbesondere im Rahmen von körperlicher Belastung und adrenerger Aktivierung im Zuge von psychischer Belastung kommt es häufig zu einem inadäquaten Anstieg der Herzfrequenz. Hier scheint eine additive spezifische Therapieoption mittels selektiver Inhibition der stimulatorischen alpha-Untereinheit der G-Proteinvermittelten Signalkaskade eine geeignete Alternative darzustellen. Dieser adenoviral ver mittelte Gentransfer einer spezifischen siRNA gegen das G s-Protein (Ad-siRNAGαs) führte in einem Großtiermodell des VHF zu einer Reduktion der mittleren Herzfrequenz um 20 % im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren [2]. Die Frequenzkontrolle kann durch die Inhibition der adrenergen Signalkaskade auch im Falle von katecholaminerger Stimulation aufrecht erhalten werden. Diese spezifische Modulation der AV-Knoten-Leitung stellt eine neue Option für eine dauerhafte und effiziente Frequenzkontrolle dar. Fazit Dr. med. Patrick Lugenbiel patrick.lugenbiel@med.uni-heidelberg.de Gentherapeutische Verfahren zur Behandlung von kardialen Arrhythmien sind derzeit Gegenstand der elektrophysiologischen Grundlagenforschung und bilden die Grundlage für die Entwicklung einer individuellen und personalisierten Medizin. Referenzen: 1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al.: Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: National implications for rhythm management and stroke prevention: The anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (atria) study. Journal of the American Medical Association. 2001;285:2370-2375 2. Bikou O, Thomas D, Trappe K et al.: Connexin 43 gene therapy prevents persistent atrial fibrillation in a porcine model. Cardiovascular Research. 2011;92:218-225 3. Igarashi T, Finet JE, Takeuchi A et al.: Connexin gene transfer preserves conduction velocity and prevents atrial fibrillation. Circulation. 2012 Jan 17;125(2):216-25 4. Lugenbiel P, Thomas D, Kelemen K et al.: Genetic suppression of galphas protein provides rate control in atrial fibrillation. Basic Research in Cardiology. 2012;107:265 Conferences 27

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