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CONNEXI 2016-08 Nephrologie

Schutz für Herz,

Schutz für Herz, Gefäße und Knochen Konzentration des Analyten >10.000 1.000 90 60 Fibroblast-Growth-Factor-23 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 Parathormon Phosphat 30 4 0 >90 75 60 45 30 15 0 3 6 >12 Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min/1,73 m 2 ) Dialyse Zeit nach Transplantation (Monate) Abbildung 1: Zeitliche Aspekte des gestörten Phosphatstoffwechsels bei CKD vor und nach Transplantation. Lange bevor es zu einer relevanten Hyperphosphatämie kommt, steigen die Serumkonzentrationen von FGF-23, Parathormon und 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 (mod. n. [10]). Education 53 rd ERA-EDTA Congress, Wien Zu diesem Zeitpunkt ist die Phosphathomöostase jedoch bereits erheblich beeinträchtigt. Schon mit beginnender Niereninsuffizienz in den CKD-Stadien 2 und 3, wenn die Serum-Kalziumund -Phosphat-Spiegel in der Regel noch normal sind, verschiebt sich der austauschbare Phosphatpool in Richtung einer positiven Phosphatbilanz und überschüssiges Phosphat wird vermehrt über einen aktiven Transport (PIT-1) in die Gefäßmuskelzelle geschleust. Risikofaktor Mediasklerose In der Gefäßmuskelzelle induziert Phosphat eine osteogene Transdifferenzierung, d. h. die Zelle verhält sich bei hohen Phosphatkonzentrationen wie ein Osteoblast, sie synthetisiert Knochenproteine wie Osteocalcin, Osteopontin oder alkalische Phosphatase und bildet präkalzifizierte Matrixvesikel, die als Kristallisationskerne der dann einsetzenden sekundären Kalzifizierung der Media dienen. Die so entstehende progressive Mediasklerose führt zu einer Versteifung der Gefäße und gilt als ein eigenständiger Prädiktor für die kardiovaskuläre Mortalität der CKD-Patienten und dies unabhängig von, bzw. zusätzlich zu dem Prädiktor der „normalen“ Gefäßverkalkung, der intimalen Arteriosklerose, die aufgrund der bei CKD-Patienten häufig vorliegenden zusätzlichen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Inflammation, endotheliale Dysfunktion und Fettstoffwechselstörungen ebenfalls akzeleriert verläuft. Risikofaktor dysproportional erhöhte FGF23-Spiegel Einer der ersten gegenregulatorischen Antworten, die sich auf den zunehmend kompromittierten Phosphatstoffwechsel bei einer beginnenden Nieren insuffizienz im Serum einstellt, ist der Anstieg der FGF-23-Konzentration (Abbildung 1). Die zentrale physiologische Aufgabe von FGF-23 scheint demnach darin zu liegen, dem Prozess der progressiven extraossären Weichteil- und 34

Schutz für Herz, Gefäße und Knochen 13 * 11 * Gefäßverkalkung entgegenzuwirken, indem es die Serumphosphatwerte so lange wie möglich so normal wie möglich hält. Um dieses Ziel zu erreichen, können die FGF-23-Spiegel, insbesondere in der präterminalen und terminalen Niereninsuffizienz außergewöhnlich hohe Werte erreichen, in manchen Fällen derart hoch, dass man von einem sekundären FGF-23-Exzess spricht [10]. Neuere Studien zeigen allerdings auch: Trotz der vermeintlich protektiven FGF-23-Wirkung gehen erhöhte FGF-23-Spiegel ihrerseits mit einem vermehrten Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und einer zunehmenden Mortalität einher [11]. Insbesondere dysproportional erhöhte FGF-23-Spiegel gelten in der Nephrologie inzwischen als eigenständiger Biomarker und stehen für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. In einer prospektiven Studie mit inzidenten Dialysepatienten hatten die Patienten in der Quartile mit den höchsten FGF-23-Spiegeln auch das höchste Sterbe fall risikio. Die Mortalität dieser Patienten vervielfachte sich gegenüber der Referenzgruppe aus der 1. Quartile um das 5–6-Fache [12] (Abbildung 2). Dass das FGF-23-Risiko auch unabhängig vom Serumphosphat Bestand hat, zeigen Daten der Heart-and-Soul-Studie [13]. In dieser Studie mit überwiegend nierengesunden Patienten einer kardiovaskulären Hochrisikopopulation hatten diejenigen Patienten mit den hohen FGF-23-Spiegeln das höchste Versterberisiko [13]. Pathophysiologisches Korrelat dieses FGF-23-induzierten Risikos könnte eine kardiales Remodelling sein, ausgelöst durch eine Überstimulation klothounabhängiger FGF-Rezeptoren-4 (FGFR4) im Myokard. In einem Tierversuch an Mäusen führten intravenöse und intramyokardiale FGF-23-Injektionen zu einer signifikanten linksventrikulären Hypertrophie (LVH) [11]. In einer retrospektiven Analyse der Daten von ca. 3.000 CKD-Patienten konnten Faul et al. zeigen, dass die Patienten in der Sterbefallrisiko (Odds Ratio) 9 7 6 5 4 3 2 1 0 Unadjustierte Daten Case-Mix- Adjustierung Abbildung 2: FGF-23 ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. In einer prospektiven Studie mit inzidenten Dialysepatienten hatten die Patienten in der Quartile mit den höchsten FGF-23-Spiegeln auch das höchste Sterbefallrisikio (*p

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