Membranöse
Membranöse Glomerulonephritis Klinische Bedeutung neuer Antikörper Elion Hoxha, Hamburg Die membranöse Glomerulonephritis ist die häufigste Ursache eines nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen. Histologisch ist die membranöse Glomerulonephritis durch Verdickung der glomerulären Basalmembranen, granuläre Positivität für IgG entlang der glomerulären Kapillarwände und Immundepots auf der subepithelialen Seite der Basalmembran gekennzeichnet. Die Immundepots entstehen durch Bindung von zirkulierenden Antikörpern an Antigene auf der Podozytenmembran [1]. Conferences 40. Nephrologisches Seminar in Heidelberg Die Hypothese, dass die membranöse Glomerulonephritis eine Immunkomplexerkrankung ist, bei der sich die Immunkomplexe in situ bilden, stammt aus Untersuchungen am Tiermodell der Heymann- Nephritis [2]. Das podozytäre Membranprotein Megalin ist in diesem Modell das Zielantigen, wogegen die Immunantwort gerichtet ist [3]. Da bei Patienten mit membranöser Glomerulonephritis kein Megalin in den glomerulären Immundepots und keine gegen Megalin gerichtete Antikörper im Blut nachweisbar sind, kann davon ausgegangen werden, dass Megalin keine Rolle für die Entstehung der membranösen Glomerulonephritis bei Menschen spielt. Die Zielantigene für die Entstehung der membranösen Glomerulonephritis bei Menschen blieben für fast 50 Jahre unentdeckt. Die Identifizierung der neutralen Endopeptidase als das Zielantigen bei der sehr seltenen, neonatalen Form der membranösen Glomerulonephritis war der erste Beweis, dass die In-situ-Immunkomplexbildung zur Entstehung der Krankheit bei Menschen führen kann [4]. PLA 2 R1-assoziierte membranöse Glomerulonephritis Im Jahr 2009 wurde der Phospholipase-A2-Rezeptor 1 (PLA 2 R1) als das Hauptzielantigen bei der membranösen Glomerulonephritis identifiziert [5]. Die PLA 2 R1-assoziierte Form der Erkrankung kommt in etwa 70–80 % der Patienten mit membranöser Glomerulonephritis vor. Die Diagnose einer PLA 2 R1- assoziierten membranösen Glomerulonephritis ist sowohl durch den Nachweis der PLA 2 R1-Antikörper im Blut (mittels Western Blot, indirektem Immunfluoreszenztest, oder ELISA) als auch immunhistochemisch durch den Nachweis einer deutlich erhöhten glomerulären PLA 2 R1-Expression möglich [6]. Viele Studien deuten auf eine pathogenetische Rolle der PLA 2 R1-Antikörper bei der membranösen Glomerulonephritis hin. Sowohl PLA 2 R1 also auch PLA 2 R1-Antikörper können aus den Immundepots bei Patienten mit PLA 2 R1-assoziierter membranöser Glomerulonephritis isoliert werden [5]. Eine große genetische Studie identifizierte SNPs (single nucleotide polymorphisms) auf den PLA 2 R1- und HLA- Genen, die mit der Inzidenz einer membranösen Glomerulonephritis korrelieren [7]. PLA 2 R1-Antikörperspiegel korrelieren mit dem Krankheitsverlauf und der Prognose der membranösen Glomerulonephritis. Die Senkung der PLA 2 R1-Antikörperspiegel wird, mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung, von einem Rückgang der Proteinurie begleitet [8]. Patienten mit hohen PLA 2 R1-Antikörperspiegeln entwickeln seltener eine Remission der Proteinurie [9]. Außerdem ist die Zeit, bis eine Remission der Proteinurie eintritt, länger, wenn die PLA 2 R1-Antikörperspiegel höher sind [8, 9]. Diese Befunde gelten sowohl für Patienten unter immunsuppressiver Therapie, als auch bei Spontanremissionen. Des Weiteren zeigen die PLA 2 R1-Antikörperspiegel zum Zeitpunkt der Diagnosestellung an, ob Patienten eine nephrotische Proteinurie entwickeln oder eine Remission haben. Patienten mit niedrigen PLA 2 R1-Antikörperspiegeln erleiden seltener und später einen Verlust der Nierenfunktion [10]. Die PLA 2 R1-Antikörperbefunde können eine Risikostratifizierung der Patienten 8
Membranöse Glomerulonephritis bereits zum Zeitpunkt der Diagnose ermöglichen und in Zukunft für die Steuerung der Therapieintensität und -dauer nützlich sein. PLA 2 R1-Antikörper-negative Patienten Bei 20–25 % der Patienten mit membranöser Glomerulonephritis können keine PLA 2 R1- Antikörper im Blut nachgewiesen werden. Der immunhistochemische Nachweis einer erhöhten glomerulären PLA 2 R1-Expression könnte in diesen Fällen hilfreich bei der Differenzialdiagnose einer primären oder sekundären Form der membranösen Glomerulonephritis sein. Bei PLA 2 R1-Ak negativen Patienten könnte die membranöse Glomerulonephritis auch durch weitere, bislang unbekannte, oder unentdeckte sekundäre Ursachen oder durch Antikörper, die gegen ein anderes podozytäres Zielantigen gerichtet sind, verursacht werden. Bei etwa 10 % der PLA 2 R1-Antikörper-negativen Patienten mit membranöser Glomerulonephritis wurde ein weiteres Protein, das Thrombospondin Type-1 Domain-Containing 7A (THSD7A) als das Zielantigen identifiziert [11]. Die THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis kann durch den Nachweis von THSD7A-Antikörpern im Blut und immunhistochemisch durch eine stark erhöhte glomeruläre Expression von THSD7A diagnostiziert werden. Die Bestimmung der THSD7A-Antikörper wird weiter zur Individualisierung der Diagnostik und Therapie dieser Patienten beitragen. Referenzen 1. Beck LH Jr, Salant DJ. Membranous nephropathy: from models to man. J Clin Invest 2014; 124: 2307–14. 2. Heymann W, Hackel DB, Harwood S et al. Production of nephrotic syndrome in rats by Freund‘s adjuvants and rat kidney suspensions. Proc Soc Exp Biol Med 1959; 100: 660-4. 3. Kerjaschki D, Farquhar MG. The pathogenic antigen of Heymann nephritis is a membrane glycoprotein of the Dr. med. Elion Hoxha ehoxha@uke.de renal proximal tubule brush border. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 5557–61. 4. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002; 346: 2053–60. 5. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009; 361: 11–21. 6. Hoxha E, Kneißler U, Stege G et al. Enhanced expression of the M-type phospholipase A2 receptor in glomeruli correlates with serum receptor antibodies in primary membranous nephropathy. Kidney Int 2012; 82: 797–804. 7. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A et al. Risk HLA- DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011; 364: 616–26. 8. Hoxha E, Thiele I, Zahner G et al. Phospholipase A2 Receptor autoantibody levels and clinical outcome in patients with primary membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1357–66. 9. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody titer predicts post-rituximab outcome of membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 2545–58. 10. Hoxha E, Harendza S, Pinnschmidt H et al. M-type phospholipase A2 receptor autoantibodies and renal function in patients with primary membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 1883–90. 11. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C et al. Thrombospondin type 1 domain containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2014; 371: 2277–87. Conferences 40. Nephrologisches Seminar in Heidelberg 9
