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CONNEXI 2017-02 Schmerz

Gastrointestinale und

Gastrointestinale und gynäkologisch-abdominelle Tumoren Gibt es eine spezielle Schmerztherapie? Stefan Wirz, Bad Honnef Die Datenlage zum Thema Schmerztherapie gastrointestinaler und gynäkologisch-abdomineller Tumoren ist unzureichend. In verschiedenen Lehrbuchkapiteln finden sich Empfehlungen, aber kontrollierte Studien existieren zu diesem Thema kaum. Dennoch handelt es sich um ein Problem, mit dem Kliniker häufig konfrontiert werden. Conferences Ätiopathogenetisch kann man unterschiedliche Ursachen und Mechanismen differenzieren: So ist die Auslösung von Schmerzen primär durch den Tumor selbst (infiltratives Wachstum, Destruktion anatomischer Strukturen etc.) von sekundären (Darmwanddistension, Obstruktion) und von tertiären Folgen (neuropathische Schmerzen als Folge einer onkologischen Behandlung mittels Chemound/oder Radiotherapie) zu unterscheiden. Ferner kann ein persistierender Schmerz nach Operation vorliegen, ohne dass die o. g. Ursachen vorliegen. Intraabdominelle Narbenbildung (mit den Folgen einer Obstruktion), Distension oder Darmpassagestörung können ebenso eine Schmerzursache sein. Selbstverständlich kann eine medikamentöse Behandlung sekundäre Nebenwirkungen aufweisen, die zu abdominellen Schmerzen führen; zum Beispiel paradoxerweise eine Schmerztherapie mit Opioiden, wenn die Symptomkontrolle einer Opioid-induzierten Obstipation außer Acht gelassen wird. Aber auch anticholinerge Nebenwirkungen verschiedener Substanzgruppen oder der Einsatz von Calcium-Antagonisten, Diuretika oder auch Antikonvulsiva können zur Obstipation führen. Selten beachtet ist das Zustandekommen von Phantomschmerzen nach Rektumamputation. Ein weiterer, häufig vernachlässigter Grund für Schmerzen können darüber hinaus Hypersensitivierungsmechanismen sein. Periphere und zentrale Hypersensitivierungsphänome Problematisch kann die Schmerzerfassung inklusive der Lokalisation sein, da die nozizeptive Trennschärfe viszeronozizeptiver Schmerzen herabgesetzt ist und daher Patienten häufig nur „vage“ Angaben zu den Schmerzen und ihren Charakter machen können. In Zusammenschau mit den aufgeführten ätiopathogenetischen Faktoren wird offensichtlich, dass es sich bei Schmerzen bei gastrointestinalen und gynäkologisch-abdominellen Tumoren um ein komplexes Problem handeln kann. Am Beispiel der Hypersensitivierung lässt sich die Komplexität gut darstellen: Sie ist durch periphere und zentrale Hypersensitivierungsphänome, welche durch den Tumor selbst bedingt sind, zu erklären. So können Tumoren über verschiedene Mechanismen eigene Sensitivierungsprozesse induzieren. Bekannt sind die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren, die Veränderung der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), gesteigerte Expression des c-Fos-Gens, die Sekretion neurotropher Faktoren wie brain-derived neurotrophic factor (BDNF), Neurotrophin-4/5 oder nerve growth factor (NGF) und einer Stimulation Dynorphin-immunoreaktiver Neurone, mit der Folge einer erhöhten neuronalen Aktivität durch nerve sprouting. Die Folge ist eine Verstärkung des Tumorschmerzes. Ebenso können Liganden am VEGF-Rezeptor 1 (vascular endothelial growth factor) von sensorischen Neuronen Tumorschmerz verstärken, was zeigt, dass diese Rezeptorfamilie neben ihrer Bedeutung für tumorangiogenetische Prozesse auch eine für die Schmerzregulation besitzt. Interleukine und TNFα sind ebenso als algogene Mediatoren anzusehen, welche überdies eine genetisch bedingte Variabilität aufweisen. So lässt sich bei bestimmten Genotypen beim Pankreaskarzinom eine verstärkte Expression der Interleukine 6, 8, 10, 18 und des TNF nachweisen, was phänotypisch bzw. klinisch mit einer erhöhten Schmerzwahrnehmung assoziiert ist. 40

Gastrointestinale und gynäkologisch-abdominelle Tumoren Hinsichtlich der genetischen Variabilität von Tumorschmerzen wurden neben den zytokinkodierenden Genen weitere identifiziert; zum Beispiel die Opioidrezeptorgene OPRK1 und OPRM1 oder die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) kodierende Gengruppe. Bei ossären Metastasen konnte gezeigt werden, dass die genetische Regulation der microRNA sensorischer Neurone mit dem Schmerzniveau assoziiert ist. Im Rahmen einer zentralen Sensitivierung kommt es tumorbedingt auf Rückenmarksebene zu neuroplastischen Veränderungen, insbesondere in der Lamina II der Substantia gelatinosa des Hinterhorns. So erweitert sich das rezeptive Feld mit der Rekrutierung multimodaler Neurone (wide dynamic range) und Absenkung der Erregungsschwellen. Es kommt zu einer Überexpression von nozizeptiven Rezeptoren, elektrophysiologischen Veränderungen und zu einer glialen und mikroglialen Aktivierung. Tumoren können spinale Astrozyten stimulieren und zu einer Astrogliose führen, was mit zentralen Sensibilisierungsprozessen einhergeht. Kommt bei einer tumorbedingten peripheren oder zentralen Sensitivierung ein – kurativ notwendiger – operativer Schmerzreiz hinzu, wird diese Sensitivierung potenziell verstärkt. Präventive Maßnahmen liegen in einer ausreichenden Analgesie über mechanismenorientierten Ansätzen. So erscheint, neben der konventionellen Anwendung von Stufe- 1–3-Substanzen, der PCIA (patient-controlled analgesia) mit Opioiden und regionalen Schmerztherapieverfahren, die Anwendung antihypersensitivierender Substanzen sinnvoll. Bekannt ist der Einsatz von Metamizol mit seiner bei abdominellen Schmerzen positiven entspannenden Wirkung auf die glatte Muskulatur, ebenso wie der Einsatz von Butylscopolamin. Aber auch NSAID/Coxibe können bei viszeralonozizeptiven Schmerzen eingesetzt werden, auch in Kombination mit Metamizol und Butylscopolamin. Bereits hierunter ist auf einen ausreichenden Erhalt der Darmmotilität zu achten. Der Einsatz von Opioiden sollte erfolgen, wenn diese Maßnahmen nicht ausreichend wirksam sind, unter dem Einsatz von Laxanzien und/oder Opioidantagonisten. Perioperativ sollte ein erhöhtes Schmerzniveau unbedingt vermieden werden, weshalb der Einsatz regionalanästhesiologischer Verfahren und der PCIA sinnvoll sind. Der Einfluss der perioperativ eingesetzten Regionalanästhesie auf den weiteren Verlauf der Tumorerkrankung wird kontrovers diskutiert. Zur Behandlung der o. g. Hypersensitiverungsmechanismen und bei neuropathischen Schmerzen (inklusive Phantomschmerzen) können Antidepressiva und Antikonvulsiva eingesetzt werden. Wichtig ist die Diagnostik von abdominellen Tumorschmerzen zur Planung einer adäquaten Therapie: Zuvor sollte aber eine entsprechende Schmerzdiagnostik diese Schmerzmechanismen eindeutig nachgewiesen haben. So kann die quantitativ sensorische Testung sinnvoll sein. Die Gabe von Natriumkanalmodulatoren ist aus dem Nichttumorschmerzbereich bekannt (bestimmte Antikonvulsiva, Tricyclica). Aber auch die Deaktivierung schmerzhemmender Systeme, zum Beispiel von serotonergen und noradrenergen Bahnen oder NMDA-Rezeptoren, sind mögliche Zielpunkte einer antisensitivierenden Strategie. Fazit Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Wirz stefan.wirz@cura.org Zusammenfassend sollte eine Therapie entsprechend einer Analyse der für die Schmerzen zugrunde liegenden Mechanismen erfolgen und in einem abgestuften Konzept durchgeführt werden. Conferences 41

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