NEPRILYSININHIBITION
NEPRILYSININHIBITION Abbildung 1: Hämodynamik bei einer 76-jährigen Patientin mit HFpEF nach Rekompensation und elektrischer Kardioversion jeweils vor und unter Therapie mit Entresto (Skalierung auf 50 mmHg). CONFERENCES stand. Diese Patientin wurde auf Entresto eingestellt, wobei innerhalb von zwei Tagen eine signifikante klinische Besserung zu dokumentieren war, und die Patientin erstmals seit Jahren wieder zwei Etagen Treppen steigen konnte. Wir führten in diesem Fall die invasive Kontrolluntersuchung bereits nach sieben Tagen durch und fanden eine Normalisierung der pulmonalen Druckverhältnisse (PAP 35/14/22 mmHg, Wedge mean 16 mmHg, SVR 2000 dynes, PVR 1 WU) (Abbildung 1), während initial erhöhte NTproBNP Werte von 3.000 ng/l sich auf 113 ng/l normalisierten. Echokardiographisch war dies von einer signifikanten Abnahme der Trikuspidalinsuffizienz auf Grad I und einer Normalisierung der Größenverhältnisse des rechten Herzens begleitet. Die linksventrikuläre Ejektions- 16
NEPRILYSININHIBITION fraktion blieb mit 53 % unverändert, während sich jedoch der globale longitudinale Strain signifikant auf -18 % besserte. Unter Therapie mit Entresto verschlechterte sich initial zwar die GFR von 45 auf 35 ml/min/1,73m 2 . Nach sechsmonatiger Kontrolle konnte schließlich eine Verbesserung der Filtrationsleistung auf 56 ml/min/1,73m 2 dokumentiert werden. Die Patientin ist weiterhin stabil auf NYHA II belastbar. Molekulare Effekte der ARNI Dieser Fall einer HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction) belegt bemerkenswerte Effekte von Entresto einerseits auf die pulmonale Hämodynamik und andererseits auf funktionelle Aspekte bei Insuffizienzvitien. Die hier verfolgte pharmakologische Strategie umfasst einerseits die Blockade der RAAS-Aktivierung durch Valsartan und andererseits die Aktivierung der RAAS-Blockade mittels Neprilysin-Inhibition. Da Neprilysin als Enzym vielfältige Substrate hat, ergeben sich auch vielfältige und zum Teil widerläufige molekulare Wirkmechanismen, die letztlich zum klinischen Nettoeffekt beitragen können. Der Hauptfokus wird hierbei pharmakologisch auf eine Blockade des BNP-Abbaus gelegt, wobei man argumentiert, dass eine verlängerte Halbwertzeit des BNP zu einer erhöhten Aktivität cGMP-abhängiger Signaltransduktionsmechanismen mit konsekutiver Vasorelaxation, Natriurese und Diurese führt. Mit einer so verlängerten Halbwertzeit des BNP, kann dieser Laborwert natürlich nicht mehr zur klinischen Verlaufsbeobachtung dienen, da nur noch das N-terminale Ende des BNP mit der Freisetzung aus dem Myokard korreliert. In diesem Zusammenhang ist wichtig zu erwähnen, dass die Aktivität von Neprilysin mit der Herzinsuffizienz zunimmt und daher eine beschleunigte Inaktivierung von zirkulierendem BNP zu erwarten ist. Interessant ist daher die Arbeit von Miller et al. [2], die massenspektrometrisch den Nachweis führten, dass der weit überwiegende Anteil des BNP als inaktive Bruchstücke zirkuliert. Dieser Befund belegt, dass ein im klinischen Labor dokumentierter BNP-Anstieg nicht mit relevanten biologischen Effekten des BNP korrelieren kann, sondern lediglich die Schwere der Herzinsuffizienz reflektiert. Mit Blockade des Neprilysins ist dahingegen ein signifikanter Nettoeffekt zu erwarten, da nun ein relevanter Spiegel intakten BNP seine Wirkung am Rezeptor entfalten und via PKG-Aktivierung sehr effektiv den Blutdruck senken kann. Da cGMPabhängige Signaltransduktionsmechanismen auch für die renale Funktion von zentraler Bedeutung sind [3], sind diese Effekte auch maßgeblich für die beobachtete Verbesserung von Diurese und Natriurese verantwortlich. Eine signifikante Nach- und Vorlastsenkung könnte daher viele der beobachteten Effekte im oben beschriebenen klinischen Fall erklären, insbesondere die Abnahme der Insuffizienzvitien und der Ventrikelvolumina. Im Juli 2016 wurde von McKinnie et al. [4] Apelin als ein weiteres wichtiges Neprilysin-Substrat beschrieben, für welches sehr interessante hämodynamische Effekte belegt sind [5]. Apelin ist das stärkste körpereigene positiv inotrope Molekül, dass über eine Regulation des Ca 2+ -Cyclings die Kontraktilität steigert, während es gleichzeitig über eine verstärkte glattmuskuläre Vasorelaxation im pulmonalen Stromgebiet mutmaßlich den vaskulären Widerstand senkt und das vaskuläre Remodeling blockiert. Darüber hinaus scheint Apelin FGF-abhängige Fibrosierungmechanismen an der Niere zu inhibieren [6], sodass noch ein nephroprotektiver Effekt hinzutritt. Die effektive Senkung des pulmonalen Druckes könnte des Weiteren darin begründet liegen, dass Neprilysin zur Aktivierung von Endothelin 1,21 beiträgt [7], welches als aktiver Metabolit den ETA1- CONFERENCES 17
