NEPRILYSININHIBITION
NEPRILYSININHIBITION CONFERENCES 41. Nephrologisches Seminar Rezeptor aktiviert und zur Vasokonstriktion führt. Entresto dürfte also auch über eine Beeinflussung der Endothelinspiegel zu einer Normalisierung der Hämodynamik im kleinen Kreislauf beitragen. In den letzten Jahren wird immer deutlicher, dass oxidativer Stress mit konsekutiver Entkoppelung cGMP-abhängiger Signaltransduktionsmechanismen einen zentralen Mechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) darstellt. So führt z. B. eine verminderte Phosphorylierung des Titins zu einer signifikanten Steigerung der ventrikulären Steifigkeit und so zu erhöhten ventrikulären Füllungsdrücken [8]. Unter erhöhter Arbeitslast kommt es bei ventrikulärer Compliancestörung folglich auch zu einer erhöhten Wandspannung der Vorhöfe mit Entwicklung von Vorhofflimmern und zur Ausprägung erhöhter pulmonaler Drücke. Eine verbesserte Phosphorylierung des Titins durch den Einsatz von Entresto könnte also ebenso zur eindrücklichen Senkung der pulmonalen Drücke bei unserer Patientin beigetragen haben und daher einen sehr sinnvollen molekularen Ansatz zur Behandlung der HFpEF darstellen [9]. Inwiefern diese Mechanismen in der Summe einen relevanten Beitrag zu den beobachteten klinischen Phänomenen beigetragen haben, muss in weiteren Studien zwar noch geklärt werden. Aber sie bieten eine attraktive Arbeitshypothese für die pleiotropen Effekte, die sich aus einer kombinierten Blockade von Angiotensin-Rezeptoren und Neprilysin ergeben. Zusammenfassung Mit Einführung der kombinierten Angiotensinrezeptor- und Neprilysininhibition (ARNI) ist ein erheblicher Fortschritt in der pharmakologischen Therapie der Herzinsuffizienz gelungen, wie es ihn seit Einführung der ACE-Hemmer nicht mehr gegeben hat. Unsere Erfahrungen zeigen, dass En tresto auch bei Patienten mit HFpEF und pulmonaler Hypertonie beeindruckende klinische Effekte nicht nur hinsichtlich der klinischen Symptomatik, sondern auch bezüglich der pulmonalen Hämodynamik und echokardiographischer Parameter zeigt. Es wird daher zu prüfen sein, ob mit Entresto ein neues therapeutisches Prinzip zur Behandlung des pulmonalen Hypertonus Typ II vorliegt. Die noch laufende PARAGON-HF-Studie bei Patienten mit HFpEF dürfte diesbezüglich noch interessante Einblicke geben. Referenzen 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. 2. Miller WL, Phelps MA, Wood CM et al. Comparison of mass spectrometry and clinical assay measurements of circulating fragments of B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. Circ Heart Fail 2011; 4(3): 355–60. 3. Mergia E, Stegbauer J. Role of phosphodiesterase 5 and cyclic GMP in hypertension. Curr Hypertens Rep 2016; 18(5): 39. 4. McKinnie SM, Fischer C, Tran KM et al. The metalloprotease neprilysin degrades and inactivates apelin peptides. Chembiochem 2016; 17(16): 1495–8. 5. Kazemi-Bajestani SM, Patel VB, Wang W et al. Targeting the ACE2 and apelin pathways are novel therapies for heart failure: opportunities and challenges. Cardiol Res Pract 2012; 2012: 823193. 6. Chen H, Wan D, Wang L et al. Apelin protects against acute renal injury by inhibiting TGF- 1. Biochim Biophys Acta 2015; 1852(7): 1278–87. 7. De Campo BA, Goldie RG, Jeng AY, Henry PJ. Role of endothelin-converting enzyme, chymase and neutral endopeptidase in the processing of big ET-1, ET-1(1-21) and ET-1(1-31) in the trachea of allergic mice. Clin Sci (Lond) 2002; 103 (Suppl 48): 353S–356S. 8. Linke WA, Hamdani N. Gigantic business: titin properties and function through thick and thin. Circ Res 2014; 114(6): 1052–68. 9. Kovács Á, Alogna A, Post H, Hamdani N. Is enhancing cGMP-PKG signalling a promising therapeutic target for heart failure with preserved ejection fraction? Neth Heart J 2016; 24(4): 268–74. 18
sHPT-THERAPIE: Etelcalcetid bei Dialysepatienten Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) ist eine ernst zu nehmende Stoffwechselstörung, die bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit häufig progredient verläuft und mit erheblichen klinischen Folgen wie Gefäß- und Knochenerkrankungen verbunden ist [1]. An die Therapie des sHPT werden hohe Anforderungen gestellt, da es nicht nur gilt, die pathologisch erhöhte Parathormonkonzentration (PTH) im Serum abzusenken, sondern auch die risiko assoziierten Begleitparameter Serum-Calcium und -Phosphat in Balance zu halten. Mit Etelcalcetid wurde nun das erste i.v.-Calcimimetikum zugelassen. Calcimimetika ermöglichen eine effektive Senkung der PTH-Spiegel, ohne dass dies mit einem Anstieg der Calcium- und Phosphatspiegel im Serum verbunden ist. Vor dem Hintergrund der überarbeiteten KDIGO-Leitlinien [2] haben Calcimimetika eine indirekte Aufwertung erfahren: Die Leitlinien betonen, dass erhöhte Calciumspiegel, eine häufige Begleiterscheinung von Vitamin-D-Analoga unbedingt zu vermeiden sind. „Die Leitlinien setzen hier auf Sicherheit, denn hohe Calciumwerte sind mit einem schlechteren Outcome verbunden“, erklärt Prof. Dr. Markus Ketteler, Coburg, Vorsitzender der KDIGO- Leitliniengruppe, die die Leitlinien überarbeitet hat. Etelcalcetid (Parsabiv®) ist zur Behandlung des sHPT bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zugelassen, die sich einer Hämodialysetherapie unterziehen. Mit der Markteinführung von Parsabiv ® wird das Spektrum der sHPT-Therapie bei Dialysepatienten um eine praxisrelevante Option erweitert: Das intravenös zu applizierende Calcimimetikum senkt wie orale Calcimimetika alle wesentlichen Laborparameter des sHPT [3, 4]. Etelcalcetid ist das erste Calcimimetikum, das intravenös gegeben wird und damit in der Routineversorgung dieser Patientengruppe besonders praktikabel ist. „Dialysepatienten haben eine hohe Tablettenlast, was bei vielen Patienten früher oder später zu Adhärenzproblemen führt“, erklärt Prof. Dr. Radermacher, Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen der Mühlenkreiskliniken in Minden. „Gerade bei Dialysepatienten bietet sich die i.v.- Gabe an, da sie ohnehin dreimal Mal pro Woche punktiert werden. Diese Anwendungsform entlastet die Patienten – und letztlich auch das Gesundheitssystem, weil die Therapie nicht nur verschrieben wird, sondern die Patienten auch erreicht.“ Während Cinacalcet auf die transmembranöse Rezeptordomäne des calciumsensitiven Rezeptors wirkt, greift Etelcalcetid an der extrazellulären Domäne an und weist als größeres Molekül eine längere Halbwertzeit auf. Eine direkte Vergleichsstudie [4] gegenüber Cinacalcet mit zusätzlicher Placebokontrolle im Behandlungsarm (double-dummy) wies formal die Nichtunterlegenheit des i.v.-Calcimimetikums nach (p
