THE GOOD, THE BAD, AND
THE GOOD, THE BAD, AND THE UGLY 3. Ist Staphylococcus aureus direkt an der Krankheitsentstehung beteiligt? Diese Fragen müssen in Zukunft beantwortet werden. Weitere Untersuchungen in diesem Kontext sind notwendig. Das nasale Mikrobiom zeigt Diversität In einer Querschnittstudie haben wir konsekutive Patienten mit GPA in Remission sowie während aktiver Erkrankung rekrutiert. Wir konnten zeigen, dass die Staphylococcus-aureus-Besiedlung bei aktiven Patienten deutlich höher war. Die Mikrobiom-Analyse wurde durchgeführt mittels unsere Untersuchung, dass bei aktiver GPA andere Bakterien, nämlich Bacteroides stercoris, Streptococcus constellatus, Finegoldia magna, Parvimonas micra und Staphylococcus pettenkoferi, häufiger vorhanden waren im Vergleich zu den anderen Populationen. Im Gegensatz dazu war Corynebacterium propinquum häufiger bei anderen ANCAassoziierten Vaskulitiden sowie Corynebacterium pseudodiphtheriticum bei gesunden Probanden. Zusammengefasst erlaubt uns die Mikrobiom-Analyse eine Differenzierung zwischen verschiedenen erkrankten Populationen und gegenüber gesunden Probanden (Abbildung 2). Die Pathogenität dieser Keime muss in weiteren Studien untersucht werden, wobei eine serielle Mikrobiom-Studie aktuell mit der Rekrutierung beginnt. Molecular mimicry mit gram negativen Bakterien und renale Vaskulitis CONFERENCES Abbildung 2: Differenzierung der Krankheitsaktivität sowie gegenüber erkrankten Kontrollen und gesunden Probanden mittels 16S-PCR-Analyse. 16S-PCR. Von den verwertbaren Proben konnten wir zeigen, dass der „Reichtum“ an Bakterien bei Erkrankten (entweder GPA in Remission oder aktiv bzw. andere ANCA-assoziierte Vaskulitiden) deutlich höher war als bei gesunden Probanden. Es konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich Staphylococcus-aureus-Nachweis in den verschiedenen Gruppen detektiert werden. Allerdings zeigte Bei Patienten mit Nierenbeteiligung (pauciimmune crescentic necrotizing glomerulonephritis) einer ANCA-assoziierten Vaskulitis konnten ANCA als pathogenetischer Antikörper in 80 von 84 Betroffenen nachgewiesen werden. Zudem konnte man LAMP2 (lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2)-Antikörper in 78 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis detektieren. Diesbezüglich wurden drei Detektionsmaßnahmen (ELISA, Western Blot und indirekte Immunfluoreszenz) für den Nachweis verwendet. Die Injektion von LAMP2-Antikörpern löste in einem Tiermodell eine Veränderung der Nieren aus, welche einer Nierenbeteiligung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden ähnelt. Weitere Untersuchungen von LAMP2 haben nahegelegt, dass Aminosäuren P41-49 eine 100%ige Homologie zu Aminosäure-Sequenzen von FimbrinH aufweisen, welches essenziell für das Andocken von Wirten an gramnegative Bakterien ist. Zudem fand man einen hohen Prozent- 34
THE GOOD, THE BAD, AND THE UGLY satz an gramnegativen Harnwegsinfektionen bei Patienten (9 von 13 Patienten) vor dem Auftreten der Vaskulitis [10]. Eine ähnliche Prävalenz von LAMP2-Antikörpern konnte in weiterer Folge in drei unabhängigen Kohorten bestätigt werden [11]. Ebenso konnte das Vorhandensein von LAMP2- Antikörpern bei acht von elf Patienten mit ANCA- Negativität nachgewiesen werden [12]. Allerdings konnten diese vielversprechenden Daten von anderen Gruppen nicht bestätigt werden. Eine Arbeit aus Chapel Hill zeigte keine wesentliche Häufung von LAMP2-Antikörpern, wobei ebenso keine Assoziation zwischen aktiver Erkrankung und gesunden Probanden detektiert werden konnte. Injektion von LAMP2-Antikörpern konnte in keiner der fünf injizierten Ratten eine Glomerulonephritis induzieren [13]. Zusammengefasst ist die Rolle von LAMP2- Antikörpern und deren Rolle bei der Nierenbeteiligung im Rahmen einer ANCA-assoziierten Vaskulitis unklar. Zusammenfassung Bakterielle Einflüsse scheinen in der Krankheitsentstehung oder in der Entwicklung eines Rezidivs eine wesentliche Rolle zu spielen. Die „Staphylococcus-aureus-Theorie“ wurde zuletzt durch die niedrige Prävalenz an Staphylococcus-aureus- Besiedlung in zwei Studien etwas relativiert, aber Kolonisation dürfte im Langzeitverlauf als Folge eines Schadens der Nasenepithelien eine Rolle spielen. Spezifische weitere Bakterien wurden durch 16S-PCR-Nachweismethoden detektiert, welche eine Rolle in der Krankheitsentstehung bzw. in der Entwicklung eines Rezidivs spielen könnten. Währenddessen bleibt die Wertigkeit von LAMP2-Antikörpern bei Nierenbeteiligung im Rahmen einer ANCA-assoziierten Vaskulitis ungewiss, und in allen Fällen bedarf es weiterer Studien, um essenzielle Fragen zu beantworten. Referenzen 1. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012; 367: 214–23. 2. Haubitz M, Woywodt A, de Groot K et al. Smoking habits in patients diagnosed with ANCA associated small vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1500–2. 3. Gómez-Puerta JA, Gedmintas L, Costenbader KH. The association between silica exposure and development of ANCA-associated vasculitis: systematic review and metaanalysis. Autoimmun Rev 2013; 12: 1129–35. 4. Millet A, Pederzoli-Ribeil M, Guillevin L et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides: is it time to split up the group? Ann Rheum Dis 2013; 72: 1273–9. 5. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ et al. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994; 120: 12–7. 6. Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE et al. Trimethoprimsulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener‘s granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 16–20. 7. Laudien M, Gadola SD, Podschun R et al. Nasal carriage of Staphylococcus aureus and endonasal activity in Wegener s granulomatosis as compared to rheumatoid arthritis and chronic Rhinosinusitis with nasal polyps. Clin Exp Rheumatol 2010; 28(1 Suppl 57): 51–5. 8. Glasner C, van Timmeren MM, Stobernack T et al. Low anti-staphylococcal IgG responses in granulomatosis with polyangiitis patients despite long-term Staphylococcus aureus exposure. Sci Rep 2015; 5: 8188. 9. Salmela A, Rasmussen N, Tervaert JWC et al. Chronic nasal Staphylococcus aureus carriage identifies a subset of newly diagnosed granulomatosis with polyangiitis patients with high relapse rate. Rheumatology (Oxford) 2017; 56: 965–72. 10. Kain R, Exner M, Brandes R et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med 2008; 14: 1088–96. 11. Kain R, Tadema H, McKinney EF et al. High prevalence of autoantibodies to hLAMP-2 in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 556–66. 12. Peschel A, Basu N, Benharkou A et al. Autoantibodies to hLAMP-2 in ANCA-negative pauci-immune focal necrotizing GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 455–63. 13. Roth AJ, Brown MC, Smith RN et al. Anti-LAMP-2 antibodies are not prevalent in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 545–55. CONFERENCES 54 th ERA-EDTA Congress 35
