DIAGNOSTIK UND THERAPIE
DIAGNOSTIK UND THERAPIE „genomische Revolution in der kardiovaskulären Medizin“ weitgehend ausgeblieben ist, obwohl hocheffiziente Methoden zur DNA-Sequenzierung (next generation sequencing), die das Erbgut des Menschen vollständig und kostengünstig analysieren und hochauflösende DNA-Chips, die Millionen von Genvarianten in einer Person parallel bestimmen, zur Verfügung stehen. An der mangelnden Technologie liegt es offensichtlich nicht. Was sind dann aber die Ursachen? Einfach ausgedrückt, der Mensch als biologisches System in seiner Interaktion mit der Umwelt ist komplexer als damals angenommen. Obwohl schon aus frühen Zwillingsstudien bekannt ist, dass bis zu 40 % des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch vererbbare Faktoren bedingt sind [1], wird mehr und mehr klar, dass genetische Faktoren nicht isoliert zu betrachten sind, sondern im Zusammenwirken mit vielen anderen Faktoren im komplexen biologischen System. Je multifaktorieller eine Erkrankung (zum Beispiel Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz) ist, umso stärker spielt das Zusammenwirken verschiedener Faktoren wie die sich gegenseitig beeinflussenden genomischen Varianten, epigenetische Einflüsse und Umweltfaktoren bei der Ausbildung vielseitiger Krankheitsmanifestationen eine Rolle. Es gibt keine direkte Verbindung zwischen genetischer Ursache und klar definierter Krankheitsausprägung (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Dieses Prinzip wird selbst bei weniger komplexen Erkrankungen wie den klassischen monogenetischen Kardiomyopathien klar, zum Beispiel bei der hypertrophen Kardiomyopathie. Herkömmliche Medizin Personalisierte Medizin Einheitliche Therapie DNA-Test Gezielte Therapie Nutzen Kein Nutzen Nebenwirkungen CONFERENCES Therapeutischer Nutzen für jeden Einzelnen Abbildung 1: Idealvorstellung der personalisierten Medizin im Vergleich zur herkömmlichen Medizin. 24
DIAGNOSTIK UND THERAPIE Phänotypische und genotypische Variabilität Die phänotypische Ausprägung von Trägern derselben genetischen Mutation innerhalb einer Familie kann sehr unterschiedlich sein und ist abhängig vom Alter und Geschlecht, aber auch von diversen Umwelteinflüssen, Epigenetik und weiteren modifizierenden genetischen Varianten. Unter Beachtung der phänotypischen und genotypischen Variabilität sind allerdings monogenetische Kardiomyopathien ein gutes Beispiel für die Anwendung genetischer Diagnostik und teilweise auch gezielter Therapien im klinischen Alltag [2]. Gleichzeitig können gerade diese vergleichsweise „einfachen“ monogenetischen Erkrankungen helfen, komplexe biologische Zusammenhänge und Interaktionen auf Zell- und Molekülebene besser zu verstehen. Hier geht es vor allem darum, zu analysieren, welche funktionellen Konsequenzen Genveränderungen im Rahmen der Krankheitsentstehung haben, und wie dadurch veränderte biologische Signalwege beeinflusst werden können, auch im Hinblick auf neue Therapien. Derzeitige Entwicklungen in Richtung personalisierter Medizin sind unter anderem individualisierte Stammzellmodelle. Hier werden aus Körperzellen von Patienten induzierbare pluripotente Stammzellen (iPSC) gewonnen und diese dann in verschiedene Zelltypen, so auch Kardiomyozyten differenziert. Diese individualisierten Modelle helfen die vorliegende Krankheit genauer zu charakterisieren und die Ansprechbarkeit auf bestimmte Therapien im Labor zu testen [3]. Weitere Entwicklungen gehen in Richtung Gentherapien unter Nutzung der CRISPR-Cas9-Technologie, die es ermöglicht, einzelne defekte Gene zu reparieren [4]. Andere individuumbasierte Strategien bilden sich im Bereich der Metabolomik und Pharmakogenomik heraus. Prof. Dr. med. Brenda Gerull gerull_b@ukw.de Neue Wege der personalisierten Medizin setzen vor allem auf multimodale Konzepte der kontinuierlichen Integration und Verlinkung von klinischen (electronical health records) und genomischen Daten zur Erstellung individueller Risikoprofile, Therapieansprechbarkeit u.v.m. – mit allen datenschutzrechtlichen und ethischen Risiken, die fortlaufend zu diskutieren sind. Referenzen 1. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 1994; 330: 1041–6. 2. Schulze-Bahr E, Klaassen S, Abdul-Khaliq H, Schunkert H. Molecular diagnosis for cardiovascular diseases. Dtsch Med Wochenschr 2015; 140(20): 1538. 3. Shaheen N, Shiti A, Gepstein L. Pluripotent stem cellbased platforms in cardiac disease modeling and drug testing. Clin Pharmacol Ther 2017; 102(2): 203–8. 4. Wang JZ, Wu P, Shi ZM et al. The AAV-mediated and RNAguided CRISPR/Cas9 system for gene therapy of DMD and BMD. Brain Dev 2017; 39(7): 547–56. CONFERENCES 25
