CHECKPOINT-INHIBITOREN
CHECKPOINT-INHIBITOREN Benefits and Harms Marcus Hentrich, München Die relativ neue Wirkstoffklasse der Checkpoint-Inhibitoren (CHI) entwickelt sich zunehmend als eine weitere Säule der Krebstherapie und eröffnet auch für HIV-Patienten mit malignen Tumoren neue Behandlungsmöglichkeiten. Allerdings muss das Toxizitätsspektrum dieser Substanzen bedacht werden und die Tatsache, dass nur ein Teil der Patienten von der Therapie profitiert. Mit adäquatem Nebenwirkungsmanagement überwiegt jedoch der potenzielle Nutzen einer Therapie mit CHI deutlich gegenüber möglichen Schäden. CONFERENCES Als Checkpoint-Inhibitoren werden monoklonale Antikörper bezeichnet, die gegen sogenannte Immuncheckpoints gerichtet sind. Als solche werden immunaktivierende oder immuninhibierende, vorwiegend auf T-Zellen exprimierte Rezeptoren bezeichnet sowie ihre Liganden auf der Oberfläche von Tumorzellen bzw. Antigen-präsentierenden Zellen. Die physiologische Aufgabe der immunsuppressiven Rezeptoren (Checkpoints) liegt in der Verhinderung überschießender Immunreaktionen bzw. von Autoimmunität. Maligne Tumoren sind u. a. durch eine Hochregulierung inhibitorischer Checkpoints auf Immunzellen in der Lage, ein immunsuppressives Milieu hervorzurufen und sich somit der Kontrolle durch das körpereigene Immunsystem zu entziehen. Trotz Erkennung von Tumorantigenen, die durch dendritische Zellen („antigen presenting cells“, APC) über den Histokompatibilitätskomplex („major histocompatability complex“, MHC) präsentiert werden, ist somit eine effektive Antitumor-Antwort der T-Zellen nicht mehr möglich. Durch Blockade von Immun-Checkpoints kann über eine Reaktivierung der T-Zellen und ihrer Effektorfunktion eine Antitumor-Antwort mit Zerstörung von Tumorzellen hervorgerufen werden. Als Zielstrukturen dienen die Immun-Checkpoints „cytotoxic T-lymphocyte antigen 4“ (CTLA-4 mit den Liganden CD80/CD86), welches die T-Zelle im tumordrainierenden Lymphknoten hemmt, und „programmed death 1“ (PD-1) auf T-Zellen bzw. deren Liganden PD-L1 und PD-L2 auf Tumorzellen oder Stromazellen. Auch B-Zellen und NK-Zellen exprimieren PD-1 und können durch eine entsprechende Inhibition aktiviert werden. Ankunft in der klinischen Praxis 2011 wurde erstmals der gegen CTLA-4 gerichtete Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) für die Therapie des malignen Malignoms zugelassen. Mittlerweile sind die beiden PD-1-Antikörper Nivolumab (Obdivo®) und Pembrolizumab (Keytruda®) sowie die PD-L1-Antikörper Atezolizumab (Tecentriq®) und Avelumab (Bavencio®) für verschiedene Malignome zugelassen. Das Ansprechen auf die Therapie mit einem CHI korreliert nicht konsistent mit der PD-L1 Expression im Tumorgewebe. Diese zum Teil fehlende Korrelation dürfte u. a. mit einer ungleich verteilten Expression im Gewebe und mit nicht standardisierten Untersuchungsmethoden zusammenhängen, ist insgesamt jedoch noch nicht ausreichend verstanden. Benefits Durch Einsatz von CHI werden bei Patienten mit malignem Melanom im Vergleich zur Chemotherapie nicht nur höhere Ansprechraten im Bereich von 30−40 %, sondern auch eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um mehrere Monate und eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) erreicht [1]. Kombinationen von zwei CHI erlauben eine Steigerung der Ansprechrate auf ca. 60 % mit geringem Anstieg auch des PFS und OS, allerdings auf Kosten einer höheren Toxizität [2]. Beim rezidivierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) führt die Gabe von CHI im Vergleich zur Chemotherapie zu einer Verbesserung 28
CHECKPOINT-INHIBITOREN des PFS und OS [3]. Bei einer PDL-1-Expression >50 % im Tumorgewebe kann Pembrolizumab auch erfolgreich in der Primärtherapie des NSCLC eingesetzt werden [4]. Beim rezidivierten und refraktären Hodgkin Lymphom führen Nivolumab und Pembrolizumab zu eindrucksvollen, teils anhaltenden Remissionen [5]. Auch Patienten mit Harnblasenkarzinom, die nicht für eine Cisplatinhaltige primäre Chemotherapie qualifizieren oder nach Chemotherapie rezidivieren, können erfolgreich mit CHI behandelt werden [6−8]. Weitere Einsatzgebiete betreffen Nierenzellkarzinome und Merkelzellkarzinome jeweils im Rezidiv [9, 10]. In den genannten Indikationen hat sich die Standardtherapie in den letzten Jahren durch den Einbezug von CHI geändert. Gegenwärtig wird in klinischen Studien geprüft, ob die Wirksamkeit der Therapie durch Kombinationen von CHI mit Chemotherapie oder anderen zielgerichteten Substanzen gesteigert werden kann. Auch bei Patienten mit HIV-assoziierten Maligno men, wie Bonchialkarzinom, malignem Melanom, Analkarzinom, Merkelzellkarzinom oder Hodgkin Lymphom, wurden CHI eingesetzt, allerdings nicht immer mit Erfolg [11−16]. Harms In der Regel ist die Therapie mit CHI palliativ, und Langzeitremissionen werden nur bei einem kleinen Teil der Patienten beobachtet. Ein großer Teil der Patienten spricht nicht auf die Behandlung mit CHI an. Die Gründe hierfür sind noch weitgehend ungeklärt. Eine hohe Mutationslast des Tumors ist jedoch mit besseren Ergebnissen verbunden. Neben den hohen Therapiekosten muss vor allem das besondere Toxizitätsspektrum dieser Substanzen bedacht werden. Wegen der T-Zell-Aktivierung stehen autoimmunologische Nebenwirkungen im Vordergrund des Toxizitätsspektrums. Hierzu zählen autoimmunvermittelte Prozesse wie Hypophysen-Entzündungen, Nebenniereninsuffizienz, Hyper- oder Hypothyreose, Pneumonitis, Myokarditis oder Colitis. Auch Augenprobleme mit Uveitis, Skleritis oder Retinitis können auftreten [17, 18]. Besonders hoch sind die Toxizitätsraten bei Kombination von Ipilimumab mit einem PD-1-Inhibitor (Grad 3−4 AEs bei 59 % der Patienten), die bei bis zu 30 % der Patienten zu einem Abbruch der Therapie führten [2]. Die Toxizität von PD1/PDL1-Inhibitoren ist in den meisten Fällen jedoch nicht schwergradig und gut kontrollierbar. Der behandelnde Arzt sollte das Nebenwirkungsspektrum kennen und entsprechend wachsam sein [17,18]. Wird die Therapie frühzeitig pausiert oder beendet mit adäquatem Nebenwirkungsmanagement, sind schwerwiegende Toxizitäten selten. Somit überwiegt der potenzielle Nutzen einer Therapie mit CHI deutlich gegenüber möglichen Schäden. Literatur beim Verfasser oder beim Verlag Prof. Dr. med. Marcus Hentrich marcus.hentrich@swmbrk de CONFERENCES 29
