HEPATITIS B UND D Was
HEPATITIS B UND D Was gibt es Neues? Jörg Petersen, Hamburg Hepatitis B und mögliche neue – zeitlich begrenzte – Therapien dieser Virusinfektion mit dem Ziel einer funktionellen Heilung (HBsAg-Verlust) stellen derzeit einen wichtigen Teil der wissenschaftlichen Kommunikation auf den internationalen Leberkongressen dar. Nach wie vor bleibt die spannende Frage, ob aus einer bislang gut kontrollierbaren Erkrankung mittels Nukleosid(t)analoga (NUC) zukünftig eine heilbare Erkrankung durch zeitlich limitierte Verwendung neuer antiviraler oder immunmodulatorischer Substanzen werden könnte. CONFERENCES Erste Kombinationstherapien als Phase-II-Daten bei chronisch infizierten HBV-Patienten wurden auf dem Internationalen Leberkongress (ILC) im April 2019 präsentiert. Insgesamt gibt es ein großes Interesse der forschenden Unternehmen an der Entwicklung neuer Substanzen in der Indikation Hepatitis B, was auch an der Breite der dargestellten Studien abzulesen ist. Im Fall der Hepatitis-D-Koinfektion wurden auf dem ILC 2019 aussagefähige Kombinationsstudien teilweise erstmalig final präsentiert. Hepatitis B Mit den sehr sicheren NUCs gelingt es derzeit in den weitaus meisten Fällen, die Erkrankung im klinischen Alltag dauerhaft zu kontrollieren und dies mit einer einmaligen Tabletteneinnahme auch 50
HEPATITIS B UND D weitgehend ohne Nebenwirkungen. Allerdings wissen wir inzwischen auch, dass eine sterilisierende Heilung, wie für die DAA-Therapie bei der Hepatitis C derzeit postuliert, für Hepatitis B vermutlich nicht erreichbar sein wird. Andererseits wissen wir seit langem, dass eine antivirale Therapie mit PEG-IFN oder NUC sicher beendet werden kann, kommt es erst einmal zu einem Verlust des HBs-Antigens (mit oder ohne Serokonversion zu Anti-HBs-Antikörpern). Der HBsAg-Verlust unter NUC-Therapie ist insbesondere bei der Mehrheit der in Deutschland betreuten HBeAg-negativen Patienten aber nur sehr selten zu beobachten. Derzeit scheinen neue direkt antivirale Substanzen mehr im Trend der klinischen Entwicklung zu liegen als immunmodulatorische Substanzen. assembly modulators) ABI-H0731, in Phase IIa, auf dem ILC 2019 vorgestellt worden. CpAMs inhibieren verschiedene Aspekte der Nukleokapsidsynthese, indem defiziente Core-Aggregate (Typ 1) oder leere Kapside (Typ 2) gebildet werden. Von primärer Relevanz ist dabei die Interferenz mit der Kinetik zur Viruskapsidbildung bzw. die Inhibition der Enkapsidierung prägenomischer RNA sowie die Blockierung der viralen Replikation zu einem späten Zeitpunkt des viralen Lebenszyklus. An zweiter Stelle könnte für diese Substanzklasse aber auch die Hemmung der De-novo-Synthese von cccDNA stehen, vermutlich durch eine Interaktion der CpAM mit dem Capsid-disassembly-Prozess. Dies muss allerdings in Studien erst noch klar gezeigt werden. Zudem ist dazu vermutlich eine Neue DAA scheinen zurzeit mehr im Trend der klinischen Entwicklung zu liegen als immunmodulatorische Substanzen. Dies ist vermutlich den noch höheren Sicherheitsanforderungen immunmodulatorisch wirkender Agenzien im Sinne von „off-target-sites“ sowie komplexerer Wirkmechanismen geschuldet. Unterschiedliche Ansprechraten in verschiedenen Testsystemen in vitro und in Tiermodellen im Vergleich schließlich zur direkten Wirkung am Patienten komplizieren dieses Feld zusätzlich. Eine vielversprechende Option stellt die klinische Anwendung von Kombinationen verschiedener, bislang noch nicht gemeinsam erprobter Wirkstoffklassen zur langfristigen Kontrolle der chronischen Hepatitis B mit HBsAg-Verlust dar. Erstmals sind Interimsdaten von oral verabreichten NUCs in Kombination mit einem CpAM (capsid protein höhere Konzentration an Wirksubstanz notwendig. Lalezari J et al. (Abstract LBO-06, ILC 2019) demonstrierten eine deutlich stärkere Suppression der Virusreplikation durch die Kombination im Vergleich zur NUC-Monotherapie. Inwieweit dieser Effekt zu einer Unterdrückung der cccDNA-Synthese führen bzw. eine immunologische Reaktion mit stärkerer Erkennung von Restvirusbestandteilen evozieren kann, bleibt abzuwarten. Bislang konnte kein HBsAg Verlust gezeigt werden. Eine zweite interessante Substanzklasse bilden die Interferenz-RNA-Moleküle der zweiten Generation (siRNA). Mit diesen Substanzen werden die viralen Antigene in der Produktion gehemmt und die virale DNA und RNA inhibiert. siRNA haben CONFERENCES 51
