NEUE AUFMERKSAMKEIT FÜR
NEUE AUFMERKSAMKEIT FÜR DIE NIERE CONFERENCES GLP-1 ANG2 Mahlzeit GLP-1 ANP Natriurese GLP-1/ neural neural Abbildung 2: Weiterleitung der GLP-1-vermittelten renalen Mechanismen (mod. nach [6]). Tubulus exprimiert sowie dort mit dem Natrium- Protonen-Austauscher Typ 3 (NHE3) verbunden [5]. GLP-1 löst auch außerhalb des Pankreas einige Wirkungen aus, zu denen solche auf die Nierenfunktion gehören. Es wurden GLP-1-Rezeptoren in der Niere gefunden. Die GFR wird durch GLP-1 über komplexe Mechanismen reguliert und ist mutmaßlich abhängig von den aktuellen Bedingungen des Glukosestoffwechsels [6]. Das atriale natriuretische Peptid (ANP) und das Renin-Angiotensin-System (RAS) haben eine Bedeutung für die Weiterleitung der GLP-1-vermittelten renalen Mechanismen (Abbildung 2). GLP-1 scheint ein Mediator einer anzunehmenden, schnell reagierenden Darm– Nieren–Achse zu sein, welche die postprandiale Flüssigkeits- und Elektrolythomeostase reguliert. GLP-1 steigert die Natriurese durch Hemmung des NHE3 im proximalen Tubulus der Niere, was erklären könnte, dass GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP1- RA) blutdrucksenkende Wirkungen haben. Bei Diabetes kommt es zu einer Senkung des Tonus der in das Glomerulum führenden afferenten Arteriole, einer Zunahme des Tonus der efferenten Arteriole, einer Senkung des hydraulischen Druckes in der Bowman-Kapsel (PBOW) sowie hierdurch zur Zunahme des glomerulären hydraulischen Druckes in den Kapillaren des Glomerulum (PGLO) und der glomerulären Filtrationsrate des einzelnen Nephrons (SNGFR) (Abbildung 3) [7]. GLP-1-Rezeptoragonisten haben sowohl eine direkt durch den GLP-1-Rezeptor vermittelte und zumindest teilweise, NO-abhängige Vasodilatation der afferenten Arteriole als auch eine indirekte Hemmung von vaskulären und tubulären Faktoren zur Folge, welche die glomeruläre Hyperfiltration bei Diabetes vermitteln [7]. Nach einer stark eiweißhaltigen Mahlzeit steigert eine physiologische Zunahme des renalen Blutflusses die GFR unabhängig vom arteriellen Druck, was zur Zunahme der Filtration gelöster Teilchen führt. Diese postprandiale Zunahme der GFR ist von Bedeutung, da der Protein-Stoffwechsel zu Stickstoff-Abfallprodukten wie Harnstoff, Harnsäure, Ammoniak und Kreatinin sowie anderen Metaboliten wie Phosphaten, Sulphaten und Protonen führt, die über die Niere ausgeschieden werden müssen. Die postprandiale Hyperfiltration könnte also ein sinnvoller Mechanismus zur schnellen Ausscheidung überschüssiger oder potenziell schädlicher, durch den Darm absorbierter Stoffe und von Stoffwechselprodukten sein. Wenn die totale Kapazität des Nephrons bereits im Nüchternzustand maximal 10
NEUE AUFMERKSAMKEIT FÜR DIE NIERE ? GLP-1 oder GLP-1RA ↑Insulin GLP-1 oder GLP-1RA ↑ANP ↑N-OX ↑ET1 Afferente Arteriole Vasodilatation Diabetesassoziierte glomeruläre Hyperfiltration Vasokonstriktion Efferente Arteriole ↑P GLO ↓TGF ↓P BOW ↑Proximale Reabsorption von Natrium ↑SLGT1/2 ↑NHE3 ↑Glukagon ↑Aminosäuren ↑ROS GLP-1 oder GLP-1RA ↑ANG-II ↑ANG-I ↑Glukose GLP-1 oder GLP-1RA Mahlzeit ↑Glukose Renin ↑ATG Abbildung 3: Wirkungen des GLP-1 und der GLP-1-Rezeptoragonisten auf die renale Hämodynamik bei Diabetes mellitus (mod. nach [7]). strapaziert ist, d.h. eine glomeruläre Hyperfiltration vorliegt, wie das bei Typ-2-Diabetes mellitus und/oder fortgeschrittener Niereninsuffizienz der Fall ist, um den Ausfall geschädigter Nephrone zu kompensieren, ist der Beitrag der durch den Darm vermittelten, postprandialen hämodynamischen Veränderungen in der Niere auf die akute Ausscheidung von gelösten Teilchen wahrscheinlich gering. GLP1-RA hemmen Glukagon, steigern das Sättigungsgefühl, hemmen die Magenentleerung und führen zur Gewichtsreduktion [8]. Klinische Befunde zusammengefasster Zulassungsstudien und Resultate großer kardiovaskulärer Studien deuten darauf, dass der Einsatz von GLP1-RA und DPP4-Inhibitoren (DPP4-I) über die Bedeutung der Besserung des Glukosestoffwechsels hinaus die Albuminurie bessern und renoprotektiv sind, was auf die Hemmung von Inflammation in der Niere und des oxidativen Stresses zurückzuführen sein und zur Abschwächung des GFR-Verlustes bei Pa tienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Nierenschäden beitragen könnte [7]. Einmal wöchentlich injiziertes Exenatid [9] ist kardiovaskulär sicher, und das lang wirksame Liraglutid [10] reduziert kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-3). In der LEADER-Studie, die 25 % Pa tienten mit einer Niereninsuffizienz ≥Stadium 3 aufwies, wurde bei Behandlung mit Liraglutid eine 22%ige relative Reduktion des kombinierten rena- CONFERENCES 11
