SGLT2 Reabsorption von
SGLT2 Reabsorption von Na + und Glukose Normal weite Afferente Arteriole Macula densa 5‘NT ADO ADO Macula Lumen des densa-Zellen distalen Tubulus ATP Tubuläres Na + - Angebot ADP/ AMP 3Na + Na + 2K + K + 2CI - NaCI NaCI Abbildung 4: Glukosereabsorption unter Normalbedingungen (mod. nach [14]) len Endpunktes erreicht [10]. Liraglutid wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden [11]. Exenatid wird vor allem renal eliminiert [12]. Die Hemmstoffe der DPP4 steigern durch Behinderung des Abbaus von GLP1 die Insulinsekretion. Sie senken die Freisetzung des Glukagon, steigern das Sättigungsgefühl und verzögern die Magenentleerung. Sita- und Saxagliptin werden durch die Nieren ausgeschieden, sodass ihre Dosis bei Niereninsuffizienz reduziert werden muss [13]. SGLT2 Vermehrte Reabsorption von Na + und Glukose SGLT2-Inhibition vermindert die Hyperfiltration über tubuloglomeruläres Feedback (TGF) Afferente Vasodilatation Afferente Vasokonstriktion Vermindertes Na + -Angebot an der Macula densa Erhöhtes Na + - Angebot an der Macula densa Glucosurie Natriurese Afferente Vasodilatation Normal weite Extraglomerulär afferente Arteriole VSMC MC Extraglomerulär VSMC MC Extraglomerulär Afferente Vasokonstriktion VSMC MC Tubuläres Na + - Angebot Abbildung 6: SGLT2-Hemmung vermindert die Hyperfiltration via TGF (mod. nach [14]) 5‘NT Macula Lumen des densa-Zellen distalen Tubulus Abbildung 5: Hyperfiltration im Frühstadium der diabetischen Nephropathie (mod. nach [14] Ca 2+ Ca 2+ 5‘NT ADO ADO Na + K + 2CI - Macula Lumen des densa-Zellen distalen Tubulus ADP/ AMP ATP Tubuläres Na + - Angebot Ca2+ 3Na + Na + K 2K + + 2CI - NaCI NaCI NaCI NaCI NaCI NaCI Einfluss Natrium-Glukose- Transporter Typ 2 (SGLT2)- abhängiger Mechanismen Im Glomerulum filtrierte Glukose, welche der Reabsorption durch den Natrium-Glukose- Transporter Typ 2 (SGLT2) im proximalen Tubulus entkommt, wird anschließend durch den Natrium- Glukose-Transporter Typ 1 (SGLT1) im weiter distalen proximalen Tubulus reabsorbiert. Unter normalen Bedingungen werden 97 % der filtrierten Glukose durch SGLT2 (Abbildung 4) und die restlichen 3 % durch SGLT1 reabsorbiert [14]. Unter normalen (nicht diabetischen) Bedingungen führt das NaCl, welches bis zur Macula densa gelangt, zu einer Spaltung von Adenosin-Triphosphat (ATP) zu Adenosin, welches ein Va sokonstriktor ist und damit zu einem Grundtonus des Vas afferens führt (Abbildung 4). Kommt es unter normalen Bedingungen zu Hypotension, wird das Angebot von NaCl an die Macula densa sowie die Spaltung von ATP zu Adenosin reduziert und durch die Reduktion des Vasokonstriktors Adenosin das glomeruläre Vas afferens weniger konstringiert. Daraufhin nehmen renale Perfusion und GFR zu [14]. Bei Diabetikern mit normaler Nierenfunktion findet im proximalen Tubulus wegen des dort höheren Glukoseangebots eine verstärkte Aktivität des 12
SGLT2 mit Reabsorption von Natrium und Glukose aus dem Urin statt, was zu einem verminderten Angebot an Natrium an die Macula densa und folglich zu einer Dilatation des in das Glomerulum ziehenden Vas afferens führt (Abbildung 5). Inhibitoren des Natrium-Glukose- Kotransporters Typ 2 (SGLT2-I) Durch Blockade des SGLT2 im proximalen Tubulus der Niere hat die Therapie mit SGLT2-I eine verminderte Glukosereabsorption und damit eine Glukosurie, einen Energieverlust sowie eine osmotische Diurese zur Folge. Außer zu einem Gewichtsverlust kommt es zu einem Verlust von Natrium und damit zur Senkung des Blutdrucks sowie des bei Niereninsuffizienten deutlich gesteigerten kardiovaskulären Risikos [8]. Die Ausscheidung von Glukose mit dem Urin ist nicht nur abhängig von der Serum-Glukosekonzentration, sondern auch von der GFR. Deshalb ist der Effekt der SGLT2-I bei Einschränkung der Nierenfunktion reduziert. Es ist anzunehmen, dass bei Therapie mit SGLT2-I die höhere Natriumkonzen tration im Urin über die Macula densa und den tubuloglomerulären Feedback (TGF) zu einer Engstellung des glomerulären Vas afferens und damit zur Protektion der Nieren führt [15] (Abbildung 6). Bei Beginn der Therapie mit SGLT2-I kann es zu einer vorübergehenden Einschränkung der Nierenfunktion kommen, welche außer mit der Engstellung des glomerulären Vas afferens auch mit der durch die SGLT2-Inhibition induzierten osmotischen Diurese und der folgenden Reduktion des Plasmavolumens assoziiert ist. Deshalb sollte die Nierenfunktion vor und nach Beginn dieser Behandlung bestimmt werden. Bei Patienten, deren eGFR auf
