THROMBOTISCHE
THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIEN Initiale Evaluation eines Patienten mit TMA Bernd Schröppel, Ulm © Science Photo Library/DNA Illustrations CONFERENCES Dieser Artikel beschreibt die Evaluation von Patienten mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie (MAHA) und Thrombozytopenie bei unklarer Ätiologie, mit dem Ziel die primären Syndrome rasch von anderen sich ähnlich präsentierenden systemischen Erkrankungen zu unterscheiden (Tabelle 1). Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) beschreibt eine Gruppe von Erkrankungen, die sich durch eine nicht immune hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und ischämische Organschädigung präsentieren. Nicht alle MAHA entstehen durch eine TMA, aber fast alle TMA verursachen eine MAHA mit Thrombozytopenie [1]. Eine systemische TMA führt durch ätiologische heterogene Erkrankungen über einen Endothelzellschaden zu Thromben und Entzündung in den kleinen Blutgefäßen. Diese pathologischen Prozesse können alle lebenswichtigen Organe betreffen, am häufigsten jedoch die Nieren, das zentrale Ner vensystem und den Gastrointestinaltrakt (Abbildung 1) [2]. Zu den primären TMA-Syndromen zählen im Wesentlichen die thrombotisch thrombopenische Purpura (TTP), das shigatoxinverursachte hämolytische urämische Syndrom (STEC-HUS) und die komplementvermittelte TMA, das sogenannte atypische HUS (Tabelle 1). Der Begriff „aHUS“ wurde historisch bei einem hämolytischen urämischen Syndrom ohne assoziierte Diarrhö verwendet und beschreibt heute eine komplementvermittelte TMA. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) hat kürzlich eine Klassifikation der TMA vorgestellt, die auf den Triggerfaktoren basiert und die zugrundeliegende Ursache benennt [3]. Das primäre aHUS wird durch eine Störung im Komplementsystem (durch Mutationen oder Antikörper) verursacht [4]. Diese Patienten benötigen häufig einen oder häufiger mehrere komplementverstärkende Trigger für die klinische TMA-Manifestation [5, 6] (Tabelle 1). „Starke“ TMA-Trigger können auch ohne identifizierbares genetisches Risiko (sekundäre TMA) zu einem HUS führen. Die thrombotische Mikroangiopathie ist eine auf die Gesamtpopulation gesehen seltene Erkrankung. Ergebnisse einer in Deutschland durchgeführten 22
THROMBOTISCHE MIKROANGIOPATHIEN prospektiven Erhebung an 22 Zentren mit 232 Patienten zeigten, dass das aHUS mit einer relativen Inzidenz von 61 % die häufigste TMA darstellte, während TTP und STEC-HUS in 13 % und 6 % der Patienten diagnostiziert wurden [6]. Wie wird die Diagnose gestellt? Aufgrund des oft akuten und dramatischen Krankheitsbeginns hilft für eine schnelle Diagnose ein striktes diagnostisches Schema [3]. Die klinische Diagnose von aHUS wird durch den Ausschluss anderer TMA gestützt. Klinische Zeichen und Symptome können jedoch nicht zuverlässig die zugrundeliegende Ursache der TMA bestimmen [6]. Das Vorliegen einer Diarrhö erlaubt keine sichere Diskriminierung zwischen aHUS and STEC-HUS, da bei 30 % der Patienten mit aHUS eine Diarrhö oder Gastroenteritis vorliegt und sich 5 % der STEC-HUS Fälle ohne Diarrhö präsentieren [7]. Eine schwere Hypertonie kann mit einer TMA assoziiert sein. Die Unterscheidung zwischen primärer TMA mit daraus resultierender Hypertonie und maligner Hypertonie mit nachfolgender sekundärer TMA ist oft schwierig [8]. Bei Letzterem wird sich bei den meisten Patienten die Nierenfunktion und MAHA nach Blutdrucktherapie rasch bessern [2]. Laboruntersuchungen: Die initiale Basisdiagnostik ist in Tabelle 2 aufgeführt. Eine detaillierte Anamnese und körperliche Untersuchung erlauben zusätzliche gezielte Laboruntersuchungen. Eine MAHA manifestiert sich durch Anämie, Retikulozytose, LDH-Erhöhung und Schistozyten. Es gibt keinen unteren Grenzwert des Schistozytenanteils anhand dessen eine TMA ausgeschlossen werden kann, ein Anteil von über 1 % spricht bei entsprechender Klinik für eine TMA [9]. Nach der Diagnose einer TMA, liegt der Fokus darauf, die zugrundeliegenden Ursachen zu finden. Eine Tabelle 1: Einteilung thrombotischer Mikroangiopathien (TMA). Modifiziert nach [2]. Primäre TMA (genetisch) • aHUS mit Komplement-Genmutation • TTP mit ADAMTS13-Mutation • de novo nach Organtransplantation • Schwangerschaft • DGKE-TMA • Cobalamindefizienz Sekundäre TMA* • nach Knochenmarkstransplantation • schwere Hypertonie • Medikamente (Immunreaktion/Toxizität) • Vitamin-B12-Mangel • Tumorerkrankungen • Autoimmunerkrankungen (SLE; Sklerodermie etc.) • HELLP • mit glomerulärer Erkrankung (IgA-Nephropathie, ANCA-GN, C3GN, andere) Reihe systemischer Erkrankungen (z. B. Infektions-, Autoimmun- und Tumorerkrankungen) können eine MAHA/Thrombozytopenie verursachen und müssen von einer primären TMA unterschieden werden (Tabelle 1). Eine Untersuchung auf STEC-HUS sollte unabhängig von gastrointestinalen Symptomen bei allen Patienten mit aHUS erfolgen. Ein dringlicher und kritischer Test ist die Bestimmung der ADAMTS13-Akti- Primäre TMA (erworben) • aHUS mit FH-Antikörper • TTP mit ADAMTS13-Autoantikörper Infektion-assoziierte TMA* • STEC-HUS • EBV • CMV • HIV • H1N1 • Pneumokokken • andere *In einigen Fällen kann die genannte Erkrankung oder ein Trigger eine primäre komplementvermittelte TMA auslösen. Abk.: ADAMTS13, a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome; C3G, C3 Glomerulopathy; DGKE, gene encoding diacylglycerol kinase; HELLP, syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets; STEC, shiga toxin– producing Escherichia coli. Tabelle 2: Initiale Laboruntersuchungen zur Differenzialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathie. Modifiziert nach [1]. Laboruntersuchung Hämatologie Klinische Chemie Urin Koagulation Virologie und Mikrobiologie Immunologie Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) Parameter Komplettes Differenzialblutbild, Retikulozyten, Beurteilung des Schistozytenanteils Kreatinin, LDH, Haptoglobin, antinukleäre Antikörper Urinanalyse, Proteinausscheidung INR, PTT, Fibrinogen, D-Dimere Shiga-Toxin im Stuhl, Blutkultur, HIV, Hepatitis B/C Coombs-Test, ADAMTS13-Aktivität/Inhibitor Beta-HCG CONFERENCES 23
